该来的总要来：曲妥珠生物类似药治疗乳腺癌Ⅲ期结果出炉

　　与传统的细胞毒化疗药物相比，以单克隆抗体为代表的生物制剂极大地扩充了恶性肿瘤治疗的选择，使患者的预后得到了显著改善。然而，原研类抗体药物的可及性一直是摆在临床医生和患者面前的难题，因此，在合理保障原研药专利的基础上，研发生物类似药是惠及更广大患者的途径之一。

　　曲妥珠单抗自1998年上市以来，单药或与联合化疗治疗HER2阳性乳腺癌获得了良好的结果，患者的缓解率，无进展生存（PFS）还是总生存（OS）都得到明显提升；另外在HER2阳性胃癌中也优于单药化疗。曲妥珠生物类似药的效果和安全性评价从物理化学和生物特性，非临床研究，药代动力学研究，药效动力学研究循序渐进式发展。

　　近日，Ⅲ期验证性临床研究“继承”（HeritageStudy）结果在JAMA公布，比较了曲妥珠生物类似药+紫杉烷类和曲妥珠+紫杉烷类治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效、安全性和免疫原性。

　　美国FDA则将生物类似药物定义为尽管在非活性组成成分上有细微的差异，但与原研药物高度相似，并且与原研药在安全性、纯度和活性上没有临床意义差异的生物制品。生物类似药物不是仿制药，仿制药是指被证实与原研药物完全相同的产品，而生物药物如单克隆抗体由于分子量大、结构复杂并且翻译修饰后异质性高，很难做到与原研药完全一致。

　　主要研究

　　Heritage试验是多中心随机双盲，平行组Ⅲ期等效性研究。自2012年12月至2015年8月，从全球95个医疗中心纳入共500名乳腺癌患者，要求为HER2阳性转移性乳腺癌患者（男性或女性），在疾病转移期间未接受过化疗或曲作珠单抗治疗，ECOGPS0-2。

　　入组患者按1：1比例接受曲妥珠类似物联合紫杉烷类或曲妥珠联合紫杉烷类治疗，单抗单用后继续给至少24周时间的化疗，直到疾病进展或不能耐受毒性。

　　因方案修改排除了42例，所以曲妥珠类似物组和曲妥珠组的意向治疗人群（ITT）分别为230vs228。

　　主要终点为第24周的客观缓解率（ORR），等效性边界为ORR比率0.81~1.24，ORR差异15%~15%。次要终点包括第48周的至肿瘤进展时间、无进展生存、总生存，以及不良事件。

　　主要结果

　　在第24周，曲妥珠生物生物类似药组和曲妥珠组患者的ORR分别为69.6%vs64.0%，两治疗组的ORR比率=1.09，ORR差值为5.53%。曲妥珠类似物的治疗数据在等效性边界内。

　　第48周分析显示，曲妥珠生物类似药组和曲妥珠组患者在肿瘤进展（41.3%vs43.0%），无进展生存率（44.3%vs44.7%），总生存率（89.1%vs85.1%）三个方面并无明显差异。

　　在曲妥珠生物类似药和曲妥珠治疗过程中，分别有98.6%（n=239）和94.7%（n=233）的患者至少出现1个不良事件，最常见的是中性白细胞减少（57.5%vs53.3%），周围神经病变（23.1%vs24.8%）和腹泻（20.6%vs20.7%）。

　　结论

　　对于转移性HER2阳性乳腺癌患者，与紫杉烷类化疗相搭配，曲妥珠单抗生物类似药和曲妥珠单抗治疗在24周患者的客观缓解率上等效。未来的研究需要进一步评估安全性和长期临床效果。

　　简评

　　有趣的是，全球95个参与试验的医疗中心几乎清一色位于发展中国家（菲律宾、保加利亚、智利、印度、拉脱维亚、南非、泰国等），其中的意涵值得慢慢品味。曲妥珠单抗的专利保护期到2019年，虽然现在生物制剂治疗肿瘤独当一面，但该来的总要来，巨额利益终究有到顶的那一天。

　　医疗的不可及性是发展中国家癌症患者的无奈，生物类似药的研发者是否有勇气破除“利润至上”，拭目以待！