腺样囊性癌(Adenoidcysticcarcinomas,ACC)是一种常见的恶性涎腺肿瘤,具有嗜神经侵袭及肺高转移两大生物学特性,根治性治疗后的复发率仍有40%~50%。总体上看,腺样囊性癌属于化疗难治性肿瘤,且复发或转移性疾病无标准手段。
有研究通过对涎腺腺样囊性癌标本的全基因组测序(WES)发现,有11%~29%的患者存在Notch通路异常改变。Notch1通路失调存在于多种肿瘤,但具体作用和作为靶点的潜在治疗价值仍不清楚。在50%的T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)中,Notch1突变均作为肿瘤驱动基因存在。
近期,一项研究(发表于JCO)对腺样囊性癌Notch1基因T-ALL热点区域(hotspot)突变的进行了分析,并在移植瘤模型中评估了该通路作为治疗靶点的潜力。研究发现存在Notch1突变的腺样囊性癌亚群患者具有侵袭性表型。
突变频率
该研究纳入了有病理和临床数据的102例腺样囊性癌,进行基因表型分析。在腺样囊性癌患者来源的移植瘤模型中检验Notch1抑制剂brontictuzumab,随后开展Ⅰ期临床试验。
分析发现15例肿瘤中存在18个Notch1基因突变,其中2例患者存在1个以上突变。在这些突变中,14例患者的17个突变都在T-ALL热点区域中,提示为功能获得型突变。与野生型相比,Notch1突变肿瘤中相关通路激活水平更高。
侵袭表型
与野生型相比,Notch1基因突变的出现可以鉴别出侵袭性腺样囊性癌亚群,且实性肿瘤、处于晚期以及肝脏和骨转移的可能性大,但无复发生存时间(13个月vs34个月)和中位总生存(30个月vs122个月)更短。
Notch1抑制剂的效果
在Notch1突变性人源移植瘤模型中,Notch1抑制剂brontictuzumab显示出明显的肿瘤增殖抑制。此外在Ⅰ期研究中,Notch1突变患者中有1例出现部分缓解(PR)。
Notch1突变在较为少见的腺样囊性癌中具有一定的鉴别和预测作用,比如预后差,肝骨转移等。该突变是否能成为腺样囊性癌的治疗靶点,未来还需要在Notch1突变亚型患者中开展临床研究才能确定。
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