三阴乳腺癌化疗微创新：白蛋白结合型紫杉醇+卡铂

　　自上世纪九十年代中期以来，多项研究均肯定了紫杉类药物对转移性乳腺癌的疗效，紫杉类药物是治疗早期和转移性乳腺癌最有效、应用最广泛的药物。

　　因其为疏水性化合物，因此需要特殊的溶剂。目前临床常用的紫杉醇是以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为载体的溶剂型紫杉醇，虽在临床上已广泛应用，但仍存在一些缺陷，例如可引起严重过敏反应、血液毒性和神经毒性等毒副作用，会影响紫杉醇的吸收、转运和利用。

　　白蛋白结合型紫杉醇以纳米微粒白蛋白为载体，改变了助溶剂，提高疗效的同时亦减轻了毒性。与其他剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇(nab-Paclitaxel)可在肿瘤局部产生更高的紫杉醇浓度，且注射时间短。

　　含有白蛋白结合型紫杉醇的化疗方案在三阴性乳腺癌中显示出一定的疗效和较好安全性。

　　近期，美国圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上公布的tnAcity研究结果显示，对于转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者，白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂一线方案与其他双药化疗相比，可使患者的进展或死亡风险降低40%。

　　研究内容

　　本次SABCS上报告的是tnAcity的Ⅱ期部分。入组患者均经病理确诊为mTNBC，且在转移期未行细胞毒化疗，无脑转移。将纳入的191名患者按1：1：1比例随机分配进nab-P+卡铂组，nab-P+吉西他滨组或吉西他滨+卡铂组。

　　治疗剂量：nab-P125mg/m2；卡铂AUC2；吉西他滨1000mg/m2。

　　Ⅱ期研究的主要终点是研究者评估的无进展生存（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存（OS），开始6周期双药化疗的患者比例以及安全性。

　　主要结果

　　对入组患者基本人口学信息分析显示，nab-P+卡铂（n=64）、nab-P+吉西他滨（n=61）、吉西他滨+卡铂（n=66）三组的患者中位年龄分别为55岁、53岁和59岁。全部患者中98%的ECOGPS为0-1；83%为白种人；81%出现疾病复发；最常见的转移部位是淋巴结（62~78%）。

　　◆nab-P+卡铂组患者的PFS较其他两组有明显延长（7.4vs5.4vs6.0个月）。三组第12个月的PFS率分别为27%vs13%vs11%。

　　◆虽然数据显示nab-P+卡铂组患者的OS也优于其他两组，但无统计学意义。

　　nab-P+卡铂组患者ORR达到72%，包括7例完全缓解和39例部分缓解，远高于其他两组。

　　截至分析时，研究中的大多数患者因为疾病进展（55%）或不良事件（18%）中断治疗。最常见的导致停药的不良事件是血小板减少、贫血、中性粒细胞减少和药物过敏。最常见的≥3级不良事件可参考上表。

　　结语

　　在tnAcityⅡ期研究中，白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂一线治疗对晚期三阴性乳腺癌的无进展生存改善优于其他两种化疗。由于特殊的制剂形式，白蛋白结合型紫杉醇的毒性下降，有可能使其和卡铂能成为三阴乳腺癌化疗的核心，但还需进一步研究。

　　tnAcity研究始于2013年，原本打算在550名患者的Ⅲ期试验中对比两种含nab-P的双药化疗和吉西他滨/卡铂方案。然而，研究启动后，免疫治疗成为晚期恶性肿瘤治疗的大热门，促使研究者思考化疗和PD-1/PD-L1抑制剂的联合策略。

　　在早先的一项研究中（n=13），PD-L1抑制剂Atezolizumab和白蛋白结合型紫杉醇联合治疗转移性三阴乳腺癌，客观缓解率达到46%。白蛋白结合型紫杉醇不需要预先给予激素，可能会增加免疫治疗的获益。

　　这方面的探索已经开展，其中正在进行Ⅲ期研究IMpassion130（NCT02425891）旨在评估Atezolizumab联合nab-P在初治晚期三阴乳腺癌中的疗效，目标入组患者350名。Ⅲ期研究NeoTRIPaPDL1（NCT02620280）在nab-P+卡铂基础上增加Atezolizumab作为新辅助方案，治疗局部晚期三阴乳腺癌。

　　此外，Ⅱ期研究GeparNuevo旨在评价PD-L1抑制剂Durvalumab联合nab-P治疗三阴乳腺癌。

　　晚期三阴乳腺癌的治疗选择不多，化疗的基石地位短时间内难以撼动。