「十年」后，瑞格非尼再度改写晚期肝癌靶向治疗

　　肝细胞肝癌（简称肝癌）一旦确诊多为晚期，常合并门静脉癌栓或远处转移。肝癌患者预后差，5年生存率只有12%左右。

　　在肝癌诊疗指南中，手术、肝移植和射频消融是有可能根治早期肝癌的治疗手段。而对于晚期患者，需要多种疗法和药物的综合治疗。在肝癌分子靶向领域，多年来只有口服多激酶抑制剂索拉非尼能够确切改善患者的总生存。

　　2007-2008年间，在众多晚期肝癌Ⅲ期临床研究失败后，SHARP研究终于拿出了阳性结果，索拉非尼对比安慰剂治疗晚期肝癌中位总生存（OS）期延长2.8个月（10.7vs7.9）。

　　索拉非尼是首个有明确证据显示能够改善晚期肝癌患者生存时间的系统治疗药物，给肝癌分子靶向治疗带来了曙光。然而，自2007年索拉非尼被美国FDA批准用于肝癌后，晚期肝癌系统治疗的探索道路仍然崎岖艰难，多项临床研究中的新型药物或是毒性大、或是疗效欠佳，均折戟Ⅲ期。在这一治疗背景下，失败的药物包括舒尼替尼（sunitinib）、布立尼布（brivanib）、厄洛替尼（erlotinib）等。

　　近10年，无论是一线还是二线，未有新的分子靶向药物能明显延长晚期肝癌患者的生存。在二线临床研究中，索拉非尼治疗失败的患者使用安慰剂的生存期也就在8个月左右。因此，索拉非尼后时代的系统治疗也亟需突破。

　　RESORCE是一项全球性研究，中国区的主要研究者（PI）是秦叔逵教授。该研究评估了瑞格非尼在索拉非尼治疗失败晚期肝癌患者中的疗效和安全性，近期发表在LancetOncology杂志。

　　瑞格非尼是一种口服多激酶抑制剂，可以RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1和TIE2等信号通路。该药已经获得批准可用于治疗转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。

　　研究内容

　　RESORCE研究是一项随机双盲，平行组Ⅲ期临床试验，由21个国家共152所医疗中心共同完成。自2013年5月至2015年12月，研究入组573例肝癌患者，均为索拉非尼耐受或治疗进展，肝功能Child-PughA级。

　　按照2：1比例随机将患者分配进瑞格非尼组（160mg/d，n=379）或安慰剂组（n=194）。根据地理区域、ECOGPS评分、血管侵犯、肝外疾病和AFP水平将患者分层。

　　主要终点是意向治疗人群的总生存（OS）。

　　主要结果

　　瑞格非尼显著改善了晚期肝癌患者的总生存期（HR=0.63），中位OS为10.6个月，优于安慰剂组的7.8个月。

　　安全性方面，瑞格非尼组所有患者均出现不良事件，在安慰剂组占比是93%（n=179）。最常见的临床相关3~4级治疗突发不良事件分别为高血压（15%[瑞格非尼]vs5%[安慰剂]）、手足皮肤反应（13%vs1%）、疲劳（9%vs5%）、腹泻（3%vs0）。

　　治疗过程中两组共有88例死亡事件，瑞格非尼治疗组50例（13%），安慰剂组38例（20%）。其中前者有7例，后者有2例考虑与治疗药物相关。

　　结语

　　瑞格非尼是近些年来唯一一个在索拉非尼失败后，作为二线系统治疗手段能改善晚期肝细胞肝癌患者生存的靶向药物。未来的临床试验应该将其与别的系统治疗联合，甚至联合三线疗法。

　　瑞格非尼治疗的不良事件与索拉非尼相似，但更需要密切监测（RESORCE研究中手足皮肤反应发生率为53%，而SHARP研究仅为21%）。索拉非尼的皮肤不良事件与患者预后较好有关，而瑞格非尼是否存在这一现象，有待观察。

　　显然，瑞格非尼将会成为索拉非尼失败后的标准二线治疗。为什么那么多尝试都失败了，而瑞格非尼成功了？首先，瑞格非尼Ⅱ期研究就显示出一定的疗效和可控的不良反应，为后续试验奠定了基础。另一方面，RESORCE研究入组标准严格，分层细致，排除了索拉非尼不耐受的患者。

　　从结果看，RESORCE研究肝癌患者的中位OS与SHARP相近（7.8vs7.9个月），二线达到了一线的水平。但是，瑞格非尼也避不开抗肿瘤治疗尴尬境地—耐药，耐药之后怎么办？

　　目前，索拉非尼牢牢占据晚期肝癌一线靶向地位，老二交给了瑞格非尼，三线治疗可选不多（安慰剂？）。以OS为终点，任何新晋药物想要突破前两座大山都不容易，免疫治疗能开创新局吗？