目标DLL3！Rova-T能否挽救晚期小细胞肺癌治疗困局

　　小细胞肺癌（SCLC）是一种具有神经内分泌特征的恶性肿瘤，约占所有肺癌的13%~15%，全世界每年新发病例超过275000人。小细胞肺癌的侵袭性强，易发生早期转移，多数患者一旦确诊即处于广泛期。

　　40多年来，小细胞肺癌的治疗和预后并未取得显著突破，包括手术、放疗在内的局部治疗手段鲜有治愈的可能，而系统化疗至今仍是小细胞肺癌治疗的基石。

　　系统化疗需要患者的身体状态能够耐受，一线标准方案由铂类（卡铂或顺铂）联合其他细胞毒药物（如依托泊苷）。小细胞肺癌的化疗缓解率很高，但也常伴复发，尤其是广泛期的患者。

　　复发的小细胞肺癌预后极差，治疗选择屈指可数，二线治疗中只有拓扑替康得到美国FDA批准。而拓扑替康的疗效和毒性并不十分理想，有效率仅有5%~24%，患者中位生存时间大概是25周。三线治疗还没有标准药物，最佳支持，试验性药物或以维持身体状态的系统治疗都有应用。

　　不同于非小细胞肺癌，小细胞肺癌的新药研发进展缓慢，特异性分子靶向治疗成果了了。近些年，Notch-1通路在神经内分泌中的治疗证据不断增多，其中Delta样蛋白3是Notch家族的配体之一。

　　Rovalpituzumabtesirine（Rova-T，S16LD6.5）是抗Delta-likeligand3（DLL3）蛋白抗体Rovalpituzumab与细胞毒素Tesirine的偶联药物。DLL3约在80%的SCLC中表达。近期，LancetOncology杂志正式发表了Rova-T治疗小细胞肺癌的Ⅰ期临床研究。此前的2016ASCO年会上已经对该研究进行了初步报道。

　　研究内容

　　该研究为开发标签的Ⅰ期临床试验，入组患者年龄≥18岁，经组织学或细胞学确诊为小细胞肺癌或大细胞神经内分泌肿瘤，疾病进展但可评估（RECISTv1.1），曾接受过1~2种化疗（含铂）。

　　自2013年至2015年，研究共纳入82例患者，包括74例小细胞肺癌和8例大细胞神经内分泌肿瘤。将患者分配进剂量递增队列或剂量扩展队列，剂量范围自0.05mg/kg至0.8mg/kg每3周或每6周；随后给予探索剂量0.3mg/kg和0.4mg/kg每6周，以及0.2mg/kg每3周。

　　主要目标是评估Rova-T的安全性，包括最大耐受剂量和剂量限制毒性。主要活性终点是客观缓解率，本次报告聚焦小细胞肺癌。

　　研究发现

　　Rova-T的剂量限制毒性限定于0.8mg/kg每三周，不良事件包括4级血小板减少（n=2），4级肝功能异常（n=1）。

　　所有小细胞肺癌患者中，最常见的≥3级不良事件包括血小板减少（n=8）、胸腔积液（n=6）、脂肪酶升高（n=5）；药物相关不良事件发生率为38%（n=28）。

　　Rova-T的最大耐受剂量限定于0.4mg/kg每3周，推荐Ⅱ期临床方案为0.3mg/kg每6周。

　　在活性剂量治疗下（0.2mg/kg或0.4mg/kg，每3周；或0.3mg/kg或0.4mg/kg每6周），60例可评估患者中11例（18%）确认出现客观缓解，41例（68%）得疾病得到控制。

　　结语

　　Rovalpituzumabtesirine作为单药治疗晚期小细胞肺癌表现出一定的抗肿瘤活性，毒性可控，支持了后续进一步研究。

　　DLL3是一个有潜在临床价值的治疗靶点。在该研究中，初步显示中位无进展生存期2.8个月，中位总生存期4.6个月。在事后分析中，化疗敏感患者的1年生存率为17%，难治性患者则为21%。

　　尽管在肿瘤退缩上取得了一定成果（特别在高表达DLL3的患者），但无进展生存和总生存获益平平，这可能受到前面多次化疗和患者身体状态不佳的影响。Rov-T作为三线方案仍然难以满足小细胞肺癌的治疗需要。

　　DLL3能否成为良好的疗效预测标志物，靶向DLL3的新型药物能否成功，还有待更多的临床试验去验证。