肝癌是癌中之王,晚期肝癌靶向治疗一线方案只有索拉非尼一种选择,而索拉非尼最终也将治疗无效。Nivolumab是免疫检查点抑制剂的代表,近几年在非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈鳞癌等瘤种中显示出良好的临床活性,并为患者提供了可观的生存获益。Nivolumab治疗肝癌效果如何,需要临床试验的检验。
研究内容
CheckMate040研究合并了剂量爬坡和剂量扩张两个阶段,共纳入262例无法手术的晚期肝细胞肝癌患者,不考虑乙肝或丙肝病毒感染,允许曾行索拉非尼治疗。按照初治和索拉非尼经治进行分层以备后续分析。
Ⅰ期剂量爬坡(n=48)给予Nivolumab0.1mg~10mg/kg,Q2W。
Ⅱ期剂量扩增(n=214)给予Nivolumab3mg/kg,Q2W,直到疾病进展或不能耐受毒性。这一阶段将患者分为四个队列:索拉非尼初治/不耐受;索拉非尼治疗进展;HCV感染;HBV感染。
Ⅰ期的主要终点是安全性/耐受性。
Ⅱ期的主要终点是客观缓解率(ORR),次要终点包括持续缓解时间(DoR),疾病控制率(DCR)和总生存(OS)。
主要结果
Ⅰ期试验并未达到最大耐受剂量;Ⅱ期试验患者的ORR为20%,中位DoR为9.9个月,DCR达到64%。不同病因和肿瘤PD-L1表达情况下患者均对治疗产生了反应。
Ⅱ期试验中患者9个月的OS率为74%;对Nivolumab治疗产生客观缓解的患者,中位至缓解时间为2.7个月,而中位持续缓解时间还未达到。
Ⅱ期试验中,索拉非尼经治患者的中位OS还未达到,6个月OS率82%,9个月OS率71%;索拉非尼初治的患者6个月OS率87%,9个月OS率77%。Ⅰ期试验中已有37例患者超过15.0个月。
Ⅱ期试验中,对于未感染病毒性肝炎的患者,索拉非尼初治和经治的ORR接近(23%vs21%)。
安全性方面,Nivolumab治疗晚期肝癌与其他肿瘤相似,未出现新的安全警示。在Ⅱ期试验中,所有级别的治疗相关不良事件发生率为74%,但3~4级仅为19%,无5级事件出现。
最常见的3~4级治疗相关不良事件为天冬氨酸转氨酶(4%)和丙氨酸转氨酶升高(2%),无临床表现。
结语
在晚期肝癌中,Nivolumab疗效显示出良好的持续性,总生存获益趋势令人鼓舞,安全性也与其他肿瘤想当。除了上述数据之外,研究者也展示了Nivolumab治疗过程中患者自我报告的生活质量,25周的评估显示较为稳定。
需要注意,免疫检查点抑制剂的最大获益人群较小,提示疗效预测标志物在富集患者中至关重要。该研究中PD-L1表达不是疗效预测标志物,那么就必需开发验证其他生物标志物来提高疗效,增加晚期肝癌患者获益。
免疫治疗进军晚期肝癌是必然,更好的预测指标,免疫联合免疫,免疫联合其他手段都是探索的方向。Ⅲ期临床试验CheckMate459正在进行,在该研究中Nivolumab势要在一线治疗与索拉非尼争个高下,我们拭目以待。
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