ALK阳性脑膜转移实例

2017-02-23 来源：希望树标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：因为大剂量激素的原因，尽管口服氟康唑预防，她还是得了念珠菌口腔炎和阴道炎，体重增加，水肿和失眠。服用Alectinib十天后，停用了地塞米松，发音困难有改善。

　　治疗经过

　　患者为一位波斯女人，不吸烟，22岁时确诊为IIIA非小细胞肺癌，手术后长春瑞滨/顺铂辅助化疗，3年后复发，恶性胸水和脊柱转移。胸椎进行了放疗，然后完成了六次紫杉醇/顺铂/阿瓦斯汀化疗，部分缓解。三个月之后发现多发脑转移，接受了全脑放疗。此时进行了基因检测，发现是ALK阳性，参加了多西他赛或培美曲赛对比克唑替尼的3期临床组，被随机分配到了多西他赛组。四个疗程之后，无法耐受，停止化疗。六个月之后骨转移进展，包括骨盆。对骨盆进行放疗之后，2011年11月开始服用克唑替尼，250mg*2每天，二个月之后因为中性粒细胞减少，克唑替尼减量到200mg*2每天，全身肿瘤完全缓解。

　　16个月之后，她发现短暂性复视，但MRI检查正常。大约一个月之后，右手感觉异常，右脸麻木，发音困难。再次MRI，发现脑膜转移合并小脑和颈髓转移。继续服用克唑替尼，同时口服地塞米松每次6mg，一天三次。她想参加Alectinib（CH5424802）的临床试验（AF-002JG），但体内无病灶（肺部和骨头仍是干净的），而且临床组要求患者停用激素至少14天后无脑转症状。经美国FDA和加利福尼亚大学欧文分校医学中心伦理委员会特别批准后，跳过一个月的洗脱期，2013年8月，开始服用Alectinib，600mg*2每天，地塞米松仍然继续服用，当天停服克唑替尼。同一天，进行了腰椎穿刺和MRI检查，脑脊液肿瘤细胞阳性，但因肿瘤细胞过少而无法检测ALK免疫组化和ALK耐药突变，MRI影像显示脑膜有异常强化灶。

　　因为大剂量激素的原因，尽管口服氟康唑预防，她还是得了念珠菌口腔炎和阴道炎，体重增加，水肿和失眠。服用Alectinib十天后，停用了地塞米松，发音困难有改善。再过4天，Alectinib剂量增加到750mg*2每天，重新开始服用地塞米松2mg*2每天，所有脑转症状消失。再过二周进行腰椎穿刺，显示脑脊液肿瘤细胞阴性。再过四周进行MRI检查，影像无异常。在第二个月，停用了地塞米松。2014年8月的CT检查显示，肺部，腹部和骨盆无病灶。患者服用Alectinib超过15个月无脑转症状。

　　讨论

　　ALK阳性NSCLC患者中脑膜转移约4%，化疗药物难以入脑，全脑放疗效果不佳，无生存受益。而克唑替尼在脑脊液中的浓度仅为血药浓度的0.26%，无法控制脑膜转移。

　　Alectinib与克唑替尼及色瑞替尼不同，它不是P-糖蛋白（P-gp）的底物，不会从颅内环境中被主动排出。Alectinib在脑脊液中的浓度为血药浓度的63-94%。Alectinib的1期临床数据显示，600mg*2每天和750mg*2每天的血药浓度无显著性差异，但它在脑脊液中的游离态药物浓度与血药浓度是成线性正比关系。

　　其他实例

　　二项针对克唑替尼耐药患者的临床研究中，一共51名脑转患者，脑部完全缓解率是18%，部分缓解率是43%，客观有效率是61%，中位无进展时间为9.1月。

　　患者一，56岁男性，晚期ALK+NSCLC，一线克唑替尼16月后骨转和多发脑转，换用色瑞替尼，肺部和骨转部分缓解，但脑部持续进展，全脑放。2个月后发现脑转移灶缩小，但脑膜转移了，接着进入Alectinib临床组，600mg*2每天，2个月后复查发现脑转移病灶几乎完全缓解，无进展时间为5个月。

　　患者二，50岁男性，晚期ALK+NSCLC，，一线克唑替尼，有效，但因严重的肝毒性停服。接着进行培美曲赛/卡铂化疗，培美曲赛维持治疗，发现脑转移。开始服用色瑞替尼，7个月后发现脑转移进展，进行伽马刀+全脑放。再过4个月，脑膜转移，进入Alectinib临床组，三周后症状明显改善，6个月后复发。

　　患者三，39岁女性，晚期ALK+NSCLC，一线培美曲赛/卡铂化疗，仅一个周期，然后开始克唑替尼，有效。2013年2月发现脑转移，进行全脑放。2个月后复查发现进展，开始培美曲赛/卡铂化疗，然后色瑞替尼。2014年8月，脑转移进展，脑膜转移，进入Alectinib临床组，600mg*2每天，有效。

　　患者四，49岁女性，IIANSCLC，2013年2月手术后四个疗程的培美曲赛/顺铂化疗。2013年10月复发，肺部结节和胸水，FISH检测出ALK阳性，开始服用克唑替尼。7个月后进展，换为色瑞替尼，一个月后发现脑膜转移，进入Alectinib临床组。因为2级高胆红素血症，剂量降为450mg*2每天，脑部病灶稳定，4个月后肺部进展。

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