AlK阳性非小细胞肺癌定义为ALKFISH检测阳性、ALK序列融合变异或ALK融合蛋白表达阳性的肺癌，肿瘤细胞中存在ALK融合基因表达，是非小细胞肺癌的一个分子亚型，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌，该类型患者通常可以从ALK抑制剂治疗中获益1。
非小细胞癌中ALK融合基因有EML4-ALK、KIF5B-ALK、KLC1-ALK、TFG-ALK和ALK-PTN3等，其中EML4-ALK融合基因最为常见。EML4断裂位点不同可以与ALK形成至少14种以上的EML4-ALK融合基因变体（Variant），其中，变体1、2和3占86.8%2。EML4-ALK融合基因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，使两个EML4-ALK分子的激酶区相互结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，从而引起细胞向恶性转化3。
目前常用的ALK基因变异或融合蛋白检测方法分为以下四种：荧光原位杂交（FISH）技术、免疫组织化学（IHC）、基于PCR的方法和二代测序（NGS）。IHC或FISH技术无法区分ALK融合亚型，RT-PCR技术可检测少数融合亚型，qRT-PCR试剂盒可检测至少7种融合亚型，RACE-PCR-Seq和NGS能检测任何融合亚型1，4。
EML4-ALK不同变体的区别
EML4-ALK变体1、2和3的结构不同，EML4-ALK变体3没有HELP和WD40结构域，而EML4-ALK变体2的WD40结构域比变体1少5个WD40重复片段，导致了这三种变体的蛋白稳定性和酪氨酸激酶活性差异5。
HeuckmannJM的一项体外研究显示，EML4-ALK变体1、2和3对克唑替尼敏感度不同，EML4-ALK变体2最敏感（GI500.3nM），EML4-ALK变体1和3b次之，EML4-ALK变体3a最不敏感（GI5024nM）。而对于HSP90抑制剂，EML4-ALK变体1和2敏感，EML4-ALK变体3a/b不敏感5。EML4-ALK变体1比变体3对克唑替尼、AP26113和艾乐替尼更敏感6，7。而LucFriboulet发现EML4-ALK变体3比变体1对色瑞替尼更敏感，包括EML4-ALK突变8。
ALK融合亚型与临床疗效
日本的一项回顾性研究发现35例接受克唑替尼治疗的ALK阳性肺癌患者中，EML4-ALK变体1（V1）占54%（19例），EML4-ALK变体3a/b（V3a/b）占11%（4例），EML4-ALK变体2（V2）占14%（5例），其它ALK变体7例。ALK变体1组中基线脑转移比例为53%，非ALK变体1组中为58%，二组患者的药物不良反应没有显著性差异。
ALK变体1融合亚型与非变体1型相比显示更好的疗效，ORR74%对63%（P=0.7160，无显著性差异），DCR95%对63%（P<0.05，有显著性差异），PFS11月对4.2月（P<0.05，有显著性差异）9。
ALK阳性NSCLC高度依赖RAS？MAPK途径，EML4上的HELP结构域可能是EML4？ALK细胞膜锚定以及特异性激活RAS途径所必需的10。而EML4-ALK变体3缺少HELP结构域，影响了对克唑替尼的敏感性。
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