肿瘤的免疫治疗

　　最近几年，肿瘤的免疫治疗逐渐成为一个热点。它为治疗肿瘤提供了更多的选择。什么是肿瘤的免疫治疗？肿瘤免疫治疗的效果怎样呢？

　　人体的免疫系统

　　在了解肿瘤的免疫治疗之前，先了解一下免疫系统。人体的免疫系统是一个天然的防御系统，它可以区分自我和非自我成分，并通过一系列机制来清楚非自我成分。它就像卫兵一样时刻保持高度的警惕性来对抗细菌，病毒和寄生虫等病原体对人体的侵袭，从而维护人体的健康。免疫系统对肿瘤的发生发展起一定的监视作用，它可以识别肿瘤细胞并把它们杀死。

　　免疫系统分为细胞免疫和体液免疫。细胞免疫分为天然细胞免疫和适应性免疫（也称为继发性免疫，获得性免疫或特异性免疫）。天然细胞免疫具有非特异性的特点，通过免疫细胞直接吞噬病原体（例如细菌和病毒），或者天然免疫细胞产生一些化学物质来对抗病原体的感染和侵袭。

　　适应性免疫的两种效应细胞分别是T淋巴细胞和B淋巴细胞，产生的免疫包括适应性细胞免疫（T细胞免疫）和适应性体液免疫（B细胞免疫），适应性体液免疫是B细胞针对特定的病原而产生相应的抗体。与天然免疫的非特异性不同，适应性免疫具有特异性的特点，它是针对某一病原体上的特定的分子（称为抗原）产生的免疫反应，抗原是一种特定的分子，每种病原体有其特定的抗原，那么免疫细胞可以产生针对特定的病原体的免疫，这种免疫对其它病原体并没有作用（除非有共同的抗原），我们接种各种疫苗的目的就是对抗不同的感染，接种疫苗类似于模拟病原感染。例如，感染甲型肝炎病毒后身体可以产生针对这种病毒的适应性免疫，如果下一次感染同样的病毒，身体内上次产生的针对甲型肝炎病毒的适应性免疫会立即发挥作用而清除甲型肝炎病毒，从而保护人体不受甲型肝炎病毒的侵害。如果下次感染了乙型肝炎病毒，那么身体内针对甲型肝炎病毒的适应性免疫对乙型肝炎病毒没有作用。接种甲型肝炎病毒疫苗，只能预防甲型肝炎病毒感染，而不能预防乙型肝炎病毒感染，也是同样的道理。

　　免疫系统和肿瘤

　　就像感染性病原体/外源性异物一样，肿瘤细胞也会产生特定的抗原分子，而这种分子并不出现在正常细胞中，或者在正常细胞中很少。在清除肿瘤细胞的过程中，免疫系统的天然免疫和适应性免疫都会发挥各自的作用。身体内的天然免疫系统可以识别肿瘤细胞，把它们作为异物而清除掉。针对肿瘤细胞的特定的抗原分子，身体内的免疫系统可以产生适应性免疫，包括针对特定肿瘤抗原的T细胞免疫反应，和针对特定抗原的B细胞免疫反应（产生针对抗原的抗体）。T细胞和B细胞识别的抗原不一样。肿瘤特异性的T细胞可以识别细胞表面有该抗原的肿瘤细胞并杀死它们；肿瘤特异性抗体细胞可以识别细胞表面有该抗原的肿瘤细胞并结合在肿瘤细胞上，从而通过免疫系统的其它成分杀死肿瘤细胞。

　　免疫系统和肿瘤细胞之间就像在进行一场拉锯战。免疫系统与肿瘤细胞斗争的结局是免疫系统可以完全清除肿瘤细胞，或者肿瘤细胞可以逃过免疫系统的作用而最终形成肿瘤。

　　在与机体的免疫系统的斗争过程中，肿瘤细胞会产生一些逃避免疫的机制，最终肿瘤细胞逐渐占上风，从而形成肿瘤并不断生长；或者免疫系统功能不正常，那么肿瘤细胞就有更大的机会形成肿瘤。在肿瘤形成的早期阶段，免疫系统能发挥一定的作用，肿瘤的发展比较慢，逐渐地免疫系统不再能有效地控制肿瘤细胞，然后肿瘤会加速发展。这也是为什么随着肿瘤的发展，肿瘤进展得越来越快。

　　免疫功能下降增加发生肿瘤的一个典型例子是感染艾滋病病毒的人在免疫功能下降后容易患卡波济氏肉瘤。

　　肿瘤的免疫治疗

　　免疫治疗被指增加或恢复免疫系统的能力，以对抗癌症、感染和其它疾病的治疗。肿瘤的免疫治疗就是增加或恢复免疫系统的能力以对抗肿瘤/癌症的治疗。

　　肿瘤的免疫治疗分为：

　　被动免疫治疗

　　主动免疫治疗

　　被动免疫治疗

　　被动免疫是指加强身体内已经存在的免疫反应，这种治疗效果持续的时间短。例子包括：单克隆抗体，细胞因子，回输免疫细胞。

　　主动免疫治疗

　　主动免疫治疗是指通过刺激免疫系统来产生特异的针对肿瘤的免疫反应，这种治疗的效果可以持续很久。这方面的例子包括治疗性癌症疫苗。

　　目前有效的免疫治疗

　　已经在临床上证明有效的免疫治疗包括：

　　单克隆抗体

　　检查点抑制剂（checkpointinhibitor）

　　细胞因子治疗

　　肿瘤治疗性疫苗

　　单克隆抗体

　　单克隆抗体是针对特定抗原形成的一种类型的抗体。相对应的是多克隆抗体，它是针对多种抗原形成的抗体的组合。

　　肿瘤特异性单克隆抗体可以通过引起直接或间接的免疫反应导致肿瘤细胞死亡。有各种各样的单克隆抗体，通过不同的机制导致肿瘤细胞死亡。

　　其中一些机制包括阻止肿瘤细胞的生长，触发免疫介导的细胞毒反应（例如，抗原依赖细胞的细胞毒性），或阻止肿瘤血管形成所需的信号通路。

　　肿瘤特异性单克隆抗体已成为治疗白血病、乳腺癌、结直肠癌，部和颈部癌症治疗的一个重要组成部分。

　　检查点抑制剂（checkpointinhibitor）

　　免疫系统通过多个检查点（checkpoint）或"免疫刹车"来避免过度激活的免疫系统损害健康的组织。肿瘤细胞通常利用这些检查点以逃避免疫系统的监视。CTLA4和PD1是癌症治疗中针对的两个检查点。

　　在一些癌症中，CTLA4在T细胞表面异常高，它抑制T细胞对肿瘤细胞的反应。某些肿瘤产生大量的结合PD-1的配体，从而抑制T细胞的功能，因此有助于肿瘤逃避免疫系统的清除。

　　抑制一个检查点（即"释放刹车"）可提高免疫系统抗肿瘤的T细胞反应。此类治疗显示了良好的效果。

　　细胞因子治疗

　　细胞因子，如白细胞介素-2（IL-2）和α干扰素（IFN-α），广泛激活免疫反应，而不是生成有针对性地的应对具体的肿瘤抗原的反应。例如，IL-2可以促进T细胞增殖并持续产生细胞因子，IL-2还可以激活其它多种类型的免疫细胞。IL-2目前用于治疗肾细胞癌和黑色素瘤。

　　治疗性疫苗

　　治疗性癌症疫苗旨在刺激患者的自身免疫系统对肿瘤抗原产生反应，从而达到抗肿瘤的目的。

　　治疗性疫苗通过触发免疫系统可以启动耐久的抗肿瘤反应，从而可以攻击肿瘤细胞并延长患者的生存时间，但是，治疗癌症疫苗不同于传统的预防性疫苗，比如预防各种传染性疾病的疫苗。值得注意的是，一种癌症治疗疫苗的主要目标不是预防疾病，而是生成针对现有的癌症的有效免疫反应。

　　一些治疗性癌症疫苗包含组成肿瘤抗原的重组蛋白和一个免疫细胞激活因子。一旦注射或输给患者，免疫系统的抗原递呈细胞可以处理疫苗中包含的肿瘤抗原，然后激活患者的T细胞。这些被激活的T细胞可以大量增值，因而可以有效地杀死肿瘤细胞。

　　目前国内广泛应用的肿瘤免疫治疗

　　目前，国内很多医院开展肿瘤免疫细胞治疗。具体做法是从肿瘤患者的外周血中分离淋巴细胞，并在实验室培养，使淋巴细胞大量增殖，然后把这些培养的淋巴细胞回输给患者，以期达到抗肿瘤的目的。这种治疗方法对有些患者有一定的作用。

　　有前途的肿瘤靶向免疫治疗

　　近年来，在肿瘤的靶向免疫治疗方面取得了很大的进步。CART细胞（全称为杂合抗原受体T细胞）是目前研究得最热的一种治疗方法。它是通过基因工程的方法生成CAR（杂合抗原受体），然后把CAR转入患者的T细胞中形成CART细胞，如果肿瘤细胞上有CAR可以识别的肿瘤抗原，那么CART细胞可以特异性地杀死这种肿瘤细胞。可以针对不同的肿瘤抗原建立其相对应的CART细胞。目前国际上有很多应用CART细胞治疗肿瘤的临床试验，初步结果表明CART细胞治疗效果令人振奋。在几年之后，针对一些肿瘤/癌症的CART细胞治疗将会应用到患者身上。