肿瘤治疗的新希望：免疫检查点治疗的应用前景

　　免疫检查点治疗，是指抑制免疫检查点的治疗，它通过调控免疫系统的T细胞功能，来增强免疫系统抗肿瘤免疫反应的治疗。这种新的治疗方法已经取得了重要的临床进展，为抗击癌症提供了新武器。目前，它已被列为治疗癌症的重要方法之一。

　　什么是免疫检查点？

　　免疫系统通过多个检查点（checkpoint）或"免疫刹车"来避免免疫系统的过度激活，而过度激活的免疫系统会损害健康的组织从而引起自身免疫性疾病。CTLA4和PD1是免疫系统的两个重要的检查点。

　　CTLA4的全称是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，也称为CD152，是一种蛋白受体，它的功能是下调免疫系统的反应。CTLA4在T细胞表面上充当一个"关闭"开关的作用，当T细胞被激活后，T细胞会产生更多的CTLA4，CTLA4通路激活后通过负向调节可以控制T细胞的过度激活。

　　PD-1的全称是程序性细胞死亡蛋白1，也被称为CD279，PD-1是一种细胞表面受体，属于免疫球蛋白超家族，存在于T细胞和B细胞表面上。PD-1的两个配体是PD-L1和PD-L2，它们PD-1结合后会激活PD-1信号通路从而阻止T细胞的功能活化，因此而下调免疫系统，这会减少自身免疫反应。很多类型的细胞（包括肿瘤细胞）可以产生PD-L1或PD-L2，这些细胞可以通过PD-L1或PD-L2与PD-1结合抑制T细胞的功能，从而自己获得保护。

　　CTLA4检查点的功能（阻止T细胞被激活）类似于不让汽车发动起来，而PD-1检查点的功能（阻止T细胞的活性）类似于让跑动的汽车停下来。

　　肿瘤和免疫检查点激活

　　一些肿瘤细胞通常利用激活这些免疫检查点以逃避免疫系统的监视，类似于把自己隐藏/保护起来，不被T细胞发现和攻击。在一些癌症中，CTLA4在T细胞表面异常高，这样T细胞就不能对肿瘤细胞产生特异性的免疫反应，从而使肿瘤可以逃避免疫系统的清除。某些肿瘤可以产生大量的结合PD-1的配体，从而抑制T细胞的功能，因此有助于肿瘤逃避免疫系统的攻击。而某些肿瘤可能同时存在以上两种抑制T细胞的情况。

　　肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂

　　目前的免疫检查点治疗就是通过抑制CTLA4或PD1而让T细胞对肿瘤细胞产生免疫反应或让T细胞识别肿瘤细胞后可以杀死它们。有时可以联合应用CTLA4和PD1抑制剂以产生更好的抗肿瘤效果。

　　到目前为止，美国FDA已经批准了3个免疫系统检查点药物用于治疗黑色素瘤。分别是抗CTLA-4的抗体ipilimumab（2011），两个抗PD-1的抗体(pembrolizumabandnivolumab)（2014），这些抗体分别是CTLA-4和PD-1的抑制剂。今后会批准这些药物用于治疗很多其它类型的癌症，包括肺癌等。

　　免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的效果

　　抑制检查点（即"释放刹车"）可提高免疫系统抗肿瘤的T细胞反应。此类治疗显示了良好的效果。

　　III期临床研究结果显示，抗CTLA-4的抗体ipilimumab治疗晚期的黑色素瘤明显地改善了患者的整体存活率，分别减少34%(与疫苗治疗相比)和28%(与达卡巴嗪治疗相比)的死亡率。当ipilimumab结合达卡巴嗪时，最佳的整持续中位数反应时间为19.3个月，而达卡巴嗪单药治疗只为8.1个月。

　　长期随访ipilimumab治疗的177例晚期黑色素瘤患者显示，客观反应的中位持续时间为88个月。平均而言，完全的反应发生在治疗30个月后；一位病人在治疗6年后取得了完全反应。患者长期临床效益在其它ipilimumab研究中也得到证实。

　　分析ipilimumab治疗患者的结果表明，11-15%的患者治疗有效，17-25%的治疗有效的患者会获得长期的临床效益。值得注意的是，晚期的黑色素瘤是非常难治疗的，ipilimumab治疗取得的效果是很显著的。

　　Nivolumab（抗PD-1的抗体）的I期临床试验结果表明，黑色素瘤患者的平均生存期为16.8个月；1年和2年生存率分别为61%和44%；客观缓解率为31%。对于非小细胞肺癌患者，客观缓解率是16%；1年和2年生存率分别为43%和32%。对于肾细胞癌患者，平均生存期是>22个月；1年和2年生存率分别为70%和52%。

　　CTLA-4和PD-1在不同的阶段调节T细胞的反应，因此联合应用抗CTLA-4和PD-1的抗体（抑制剂）会更好地增强T细胞功能，从而提高抗肿瘤的效果。联合应用抗CTLA-4和PD-1的抗体治疗黑色素瘤，40%的患者在治疗后出现肿瘤缩小。重要的是，绝大多数对治疗有反应的患者在治疗12个星期后肿瘤缩小≥80%。在一些患者中治疗反应持续时间达72周。

　　在一项为期两年的国际合作的临床试验中，治疗了945名晚期黑色素瘤患者。联合ipilimumab和nivolumab治疗的结果显示58％患者的肿瘤在平均11个半月内维持稳定甚至萎缩，单用ipilimumab治疗，则有19％的恶性肿瘤在平均两个半月内稳定或萎缩。

　　在另一项针对260名非鳞状非小细胞肺癌患者的临床试验中，19.2％患者应用nivolumab后情况好转，效果好于采用化疗药物多西紫杉醇，用药期间死亡率则较化疗少27％，存活中位数为12.2个月，高于化疗的9.4个月。

　　免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的前景

　　无论是单独应用抗CTLA-4的抗体ipilimumab，抗PD-1的抗体pembrolizumab或nivolumab，还是联合抗CTLA-4的抗体和抗PD-1的抗体，与传统的化疗相比，在治疗不同肿瘤中都显示出了明显的优势。而且出现的副作用也较少。目前应用免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的问题是，这种治疗并不是对所有的肿瘤患者都有效。因此，研究者们正在努力寻找其中的原因，以便将来有选择性的治疗最有可能获益的患者。

　　另外，免疫检查点抑制剂联合化疗，放射治疗或者病毒基因治疗在动物试验中显示出了更好的治疗效果。免疫检查点抑制剂联合以上这些治疗措施将会给肿瘤患者带来更大的益处。