PD-1药物keytruda给癌症患者带来新希望！

　　KEYTRUDA（pembrolizumab）由美国默沙东（Merck&Co）公司研制。2014年9月4日，美国食品药品监督管理局(FDA)授权加速批准Keytruda为治疗对其它不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤。Keytruda是在美国第一个被批准的阻断被称为PD-1的细胞通路的药物。

　　PD-1是什么？

　　我们所说的“KEYTRUDA（pembrolizumab）”、“Opdivo”等“PD-1”药物，其实是“抗PD-1药物”，是通过抑制癌症患者体内“PD-1”的产生从而缓解癌细胞扩散的药物。

　　PD-1全名是程序性死亡分子1，英文名叫programmeddeath-1(PD-1)，是近年来发现的一种负性共刺激分子。PD-L1是PD-1的配体，PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号，诱导T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖。阻断PD-1/PD-L1信号通路可以逆转肿瘤免疫微环境，恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而增强内源性抗肿瘤免疫效应（下图）。

　　PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是当前全世界备受瞩目、广为研究的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。如此诱人的医疗价值和商业前景，各大制药巨头自然绝不放过，竞赛空前的激烈！包括默沙东、百时美施贵宝、阿斯利康、罗氏。黑色素瘤则是首选被关注的适应症。

　　keytruda批准治疗肺癌

　　今年10月FDA加速批准Keytruda(pembrolizumab)用以治疗其他药物治疗进展的表达PD-L1蛋白的晚期（转移性）非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　肺癌是美国首要的肿瘤致死因素，根据美国国家癌症研究所（NCI）数据，预计2015年新诊断病例221200例，死亡病例158040例。NSCLC是肺癌的最常见类型。“我们对潜在分子通路及免疫系统如何与肿瘤相互作用日益加深的理解正在引领医学的重要进展”，FDA药物评价与研究中心血液学及肿瘤产品办公室主任，医学博士Pazdur说到，“今天keytruda的批准给了医生治疗这群最可能从这一药物获益的患者的能力。”

　　Keytruda通过靶向PD-1/PD-L1（在机体免疫细胞及一些肿瘤细胞上发现的蛋白）细胞通路起作用。通过阻断这一通路，Keytruda可能帮助机体免疫系统与癌症细胞抗争。由BMS制造的同类的靶向PD-1/PD-L1通路的Opdivo(nivolumab)已在2015被批准用于治疗鳞状细胞肺癌（一种特定的NSCLC）。

　　FDA授予Keytruda这一适应症突破性治疗药物资格，因为默沙东通过初步临床研究证明这款药物与现有治疗相比有实质性改善。这款药物还获得了优先审评资格，这一资格授予那些在申请时对一种严重疾病治疗的安全性或有效性可能有重大改善的药物。

　　Keytruda在FDA加速批准程序下获得批准，这一程序可以让FDA基于替代终点的有效临床数据来批准治疗严重或危及生命的疾病的药物。这一程序可以让患者更早地获取有前景的新药，但制药公司需要进行确证性临床试验。在Keytruda治疗患者中，生存期或疾病相关症状的改善尚未确定。

　　患者实例

　　一名ALK突变的肺癌患者，于2015年2月18日使用了第一代ALK抑制剂克唑替尼，7月发现耐药后，联合PD-1抗体keytruda，然后于9月初停掉克唑替尼换成第二代ALK抑制剂AP26113，从9月12日至今使用AP26113联合keytruda，体重从74kg长了8kg，并且，B超显示肝和肾上腺的转移灶消失了。

　　伴随诊断的必要性

　　由于临床需要筛选出肿瘤组织PD–L1高表达的肺癌患者，对其使用PD-L1靶向药物才能最大获益，为此，FDA批准了Keytruda与一种伴随诊断检测PD-L1IHC22C3pharmDx一起使用，后者是全球第一个在非小细胞肺癌中检测PD-L1表达的伴随诊断方法，属于Agilent旗下的Dako公司，采用的是免疫组化IHC方法。

　　伴随诊断（companiondiagnostics）是一种帮助医生决定患者治疗给药用量的医学方法，专门针对病人安全有效的使用药物而言，是至关重要的。通过药物-伴随诊断，为临床的靶向治疗提供强有力的依据，可帮助临床医生更好的了解疾病的多样性或亚型，识别患者间的差异，对患者进行分层，最大程度优化疗效，降低医疗成本，避免采用不适合的治疗方案所带来的不当用药和医疗资源的浪费。

　　伴随诊断的意义：

　　1）确定病人最有可能受益于哪个特定的治疗产品；

　　2）识别患者对某种治疗方式（产品）可能增加的风险及副作用；

　　3）监控患者对特定药品的治疗反应，并及时调整治疗方式以改善产品安全性和提高产品有效性。

　　4）如果诊断测试是不准确的，那么基于诊断测试做出的治疗决策不是最优的。