肺癌免疫治疗进展回顾

　　免疫检查点抑制剂，特别是nivolumab和pembrolizumab，可抑制程序性凋亡因子1（PD-1）受体，目前已成为NSCLC二线治疗药物。TheLancetRespiratoryMedicine杂志就2016年肺癌免疫治疗领域最新进展进行了盘点。

　　1、免疫检查点抑制剂对比二线化疗

　　2个Ⅲ期试验证实：对于鳞癌和非鳞癌NSCLC患者，相比标准二线化疗方案，使用nivolumab可改善总生存。

　　另外，OAK研究也发现：PD-L1抑制剂atezolizumab可使NSCLC患者获益。该研究共招募了1225例NSCLC患者，研究未特别限定受试者PD-L1表达情况。这1225例受试者被随机分配至atezolizumab组（atezolizumab1200mg静脉使用）或标准多烯紫杉醇化疗组（每3周一次），直至肿瘤进展。

　　研究对于首批加入研究的850例患者数据分析发现：atezolizumab组受试者总生存及主要终点优于化疗组；atezolizumab组受试者中位生存期为13.8个月，化疗组中位生存期为9.6个月。肿瘤细胞或免疫细胞中≥1%PD-L1表达阳性的患者亚群得到了类似的总生存结果。

　　针对nivolumab的研究发现，不论患者PD-L1表达与否，相比化疗组，nivolumab组的研究结果均更理想；其中肿瘤细胞PD-L1阳性表达≥50%或PD-L1免疫浸润≥10%的亚组患者，临床转归更好。

　　试验设计类似的Keynote-010研究，针对1034例肿瘤细胞PD-L1阳性表达≥1%的患者，比较了pembrolizumab和二线化疗方案的疗效。患者被随机分配至2mg/kg/3周pembrolizumab组、10mg/kg/3周pembrolizumab组和多烯紫杉醇组。

　　研究发现，两个pembrolizumab组的总生存均优于多烯紫杉醇组；其中肿瘤细胞PD-L1阳性表达≥50%的患者亚群受益更明显。所有的4个与二线化疗方案相比较的临床研究均显示：相比多烯紫杉醇，免疫治疗的毒性更低。

　　2、免疫检查点抑制剂对比一线化疗

　　基于这些研究数据，以上免疫检查点抑制剂自然而然的进入了一线治疗、辅助和新辅助治疗的行列。KEYNOTE-024是第一个比较了免疫检查点抑制剂和一线化疗方案疗效及安全性的Ⅲ期临床试验（尽管研究对象只是一个亚组的患者）。

　　305例患者均为肿瘤细胞PD-L1阳性表达≥50%。所有受试者被随机分配至pembrolizumab组（200mg/3周，静脉使用）和铂剂化疗组。

　　研究发现，pembrolizumab的疗效优于化疗，pembrolizumab组中位无进展生存为10.3个月，化疗组中位无进展生存为6.0个月。研究尚未统计中位总生存。到目前为止，pembrolizumab组6个月时的总生存及毒性反应均优于化疗组。

　　3、化疗与免疫治疗的相互作用

　　随着越来越多肺癌免疫治疗研究的进行，研究者也逐渐认识到恶性肿瘤免疫应答的复杂性。McGranahan等通过研究肿瘤抗原异质性后指出，富含克隆新抗原的肿瘤对PD-1和CTLA-4抑制剂敏感性增加。

　　此外，研究也发现：化疗可通过诱导亚克隆新抗原从而改变新表位，而这会导致免疫治疗反应变差；因此，对于未接受过化疗的患者，如：KEYNOTE-024中的受试者，免疫治疗效果可能更理想。

　　4、免疫检查点抑制剂联合治疗

　　KEYNOTE-021队列研究评估了PD-1抑制剂联合化疗的疗效。这是一个开放标签的Ⅱ期临床研究，共招募了123例晚期NSCLC患者，并未限定这些患者PD-L1的表达情况。所有受实际随机分配至化疗组（4个疗程的卡铂+培美曲赛，继而给予培美曲塞维持治疗）或化疗+免疫治疗组（同样化疗方案+pembrolizumab200mg/3周）。

　　研究发现，化疗+免疫治疗组客观缓解率（ORR，主要终点）及无进展生存均优于单用化疗组；化疗+免疫治疗组客观缓解率为55%（33/60），中位无进展生存为13个月；单用化疗组客观缓解率为29%（18/63），中位无进展生存为8.9个月。

　　对于PD-L1高度表达的晚期NSCLC患者，应将pembrolizumab作为新的标准一线治疗方案。目前，尚不清楚不同免疫检查点抑制剂之间的差别。相比二线化疗药物，不论NSCLC患者PD-L1表达与否，nivolumab及atezolizumab的疗效均更理想、毒性更低。

　　目前尚需进一步研究明确：PD-1通路抑制剂与化疗药物、CTLA-4抑制剂或其他调节免疫药物怎样联用才更有效。现有研究已证实：通过联合治疗可以显著改善缓解率和生存期，但是有时也会造成严重的毒副作用。

　　上述免疫检查点抑制剂联合应用的Ⅲ期临床试验结果将会是万众期待，因为其结果有可能改善这一常见致命性疾病的转归。