直肠癌药物治疗的现状和展望

　　晚期结直肠癌中靶向治疗明显延长了患者生存期。但是这些大规模的临床研究数据主要来自以结肠癌为主的欧美人群。在我国，直肠癌发病率高，占肠癌的50%左右。并且由于直肠的特殊解剖结构，易出现局部复发和血行转移（比如肺转移）。同时，直肠癌术式的选择也直接影响着患者长期生存的生活质量。因此直肠癌的治疗较结肠癌而言要更复杂，更需要在多学科指导下进行综合治疗。针对直肠癌如何合理地用药是我们临床实践需要关注的重点之一。

　　药物治疗在局部进展期直肠癌的应用和前景

　　目前根据卫生部结直肠癌诊疗规范（对于术前分期为T3-4或N+可切除的直肠癌推荐术前新辅助放化疗。新辅助放疗联合单药（5-Fu或卡培他滨）可明显降低局部复发率（8~10%），但未能明显延长患者生存。既往多项研究提示新辅助放疗联合单药化疗后行直肠癌全系膜切除（TME）手术，约有10~15%的患者可达到病理完全缓解（pCR）。由于pCR率与患者预后相关，因此对于提高保肛率和改善高危直肠癌（如T4，N+，脉管癌栓，环周切缘阳性）的预后，通常以观察直肠癌新辅助治疗后的pCR率作为临床研究的首要终点。STAR-01、ACCORD12和NSABPR-04等临床研究尝试两药（奥沙利铂+氟尿嘧啶类药物）联合的化疗结合放疗，尽管pCR率提高到15~20%，但统计学的差异并不显著且不良反应明显增加，故目前指南暂不推荐同步放化疗中加入奥沙利铂。近期中国的FOWARC三期研究中期结果显示mFOLFOX为基础的同步放化疗将pCR率提高至27.5%，不良反应可控。类似的，2016年ESMO来自日本的SHOGUN二期研究结果显示SOX为基础的同步放化疗将pCR率同样提高至27.3%，并且无严重不良反应发生。因此增加奥沙利铂的同步放化疗是否可以最终延长患者长期预后，我们还需要拭目以待。

　　近几年，多个II期关于EGFR抗体研究显示新辅助同步放化疗联合抗EGFR抗体可将pCR率提到至20%~30%。关于贝伐珠单抗的II期临床结果也显示靶向药物联合新辅助放化疗后的pCR率在20%~30%左右。似乎靶向药物有增加pCR率的可能。但是由于这些临床试验均为II期的小样本研究，尚需大规模的III临床研究加以验证靶向药物是否可真正提高pCR率。此外，直肠癌pCR率还受到放疗剂量多少和新辅助治疗与手术间隔长短的影响，因此靶向药物在同步新辅助放化疗中是否可以在保障安全性的前提下，真正提高局部进展期直肠癌pCR率，达到减少局部复发和延长生存时间仍需更多的研究予以明确。

　　由于多数术前新辅助放化疗研究未能改善总生存，提示远处转移成为影响预后的主要因素。因此术前诱导化疗联合靶向药物治疗后再行新辅助放疗的方式也日趋受到更多的临床关注。AVACROSS研究方案为在CapeOX+贝伐珠单抗诱导化疗4周期后再行新辅助放疗得到了高达36%的pCR率。但是该方案入组47例中有11名患者因术后并发症行再次手术干预。2016年ESMO报道了TRUST的二期临床研究结果，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗诱导化疗之后行同步放化疗＋贝伐珠单抗治疗，将高危的局部进展期直肠癌的pCR率提高至36%，2年的DFS为78.8%。同样，对于KRAS、BRAF均为野生型的直肠癌的诱导化疗中加入西妥昔单抗的II期EXPERT-C研究也显示了客观有效率和总生存的提高。

　　因此在高复发转移风险的直肠癌患者中，是否可以在同步放化疗方案中加入奥沙利铂，是否可以通过诱导化疗联合靶向治疗以达到消除微小转移灶，改善预后仍然值得进一步尝试和观察。

　　药物治疗在转移性可切除直肠癌的应用和前景

　　对于同时性可切除肝/肺转移的直肠癌是否需进行新辅助治疗后再行手术治疗仍存在争议。新辅助治疗有利于消除微小转移灶，并且可帮助判断新辅助治疗药物的敏感性为术后药物治疗选择提供依据。对于转移灶和原发灶均可直接手术切除的患者，如果考虑新辅助化疗，不宜过长（通常在6-8周）。同时最新的2017版NCCN指南对直接可切除的直肠癌并不推荐靶向药物的治疗。对于原发灶放疗时机的选择原则应综合考虑转移灶还是原发灶是影响患者生存预后和生活质量的主要矛盾来决定。

　　药物治疗在潜在可切除转移性直肠癌的应用和前景

　　对于有潜在可切除的患者整体治疗应在多学科团队讨论下给予综合治疗。因为该类患者具有潜在手术机会，建议应给予强力的化疗+靶向药物治疗以达到缩小肿瘤为根治性手术创造条件为目的。关于靶向治疗，应对所有患者进行RAS和BRAF基因的检测。如RAS基因无突变可以考虑给予FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗。如RAS基因存在突变，可考虑给予化疗联合贝伐珠单抗的转化治疗。此外针对适宜的人群，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的治疗方案也可考虑尝试。同样直肠原发灶放疗的时机也应在多学科讨论下择期进行。

　　药物治疗在不可手术切除晚期/转移性直肠癌的应用和前景

　　对于晚期不可手术切除的直肠癌患者，治疗目的主要是改善生活质量，延长生命，因此基本治疗原则与晚期结肠癌大致相同。根据RAS和BRAF基因状态和肿瘤负荷决定化疗和不同靶向药物的配伍。对于部分患者在姑息化疗病情控制稳定时，是否行原发灶放疗也将是未来关注点之一。

　　最近研究显示HER2阳性的结直肠癌通过曲妥珠单抗+拉帕替尼双重阻断HER2通路带来33%的有效率和生存获益。我中心研究显示中国直肠癌患者HER2阳性比率约为4%。因为，对于HER2阳性的直肠癌在转化治疗和姑息化疗中联合抗HER2治疗也应一个重要研究方向。

　　2017版NCCN指南中首次将免疫检查点抑制剂PD-1单抗推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的晚期结直肠癌治疗。尽管晚期直肠癌的dMMR/MSI-H比率低（4%），但针对这个特殊人群，免疫治疗以及免疫治疗与放化疗的搭配也必将引起更多的研究者关注。

　　总结

　　对于局部进展期的直肠癌，联合靶向药物应用有增加pCR的趋势。因此对于局部高危和高转移风险的直肠癌患者，联合靶向药物的新辅助治疗有可能改善其预后。今后临床研究应更多关注以下这些问题：如何判定高危人群；靶向药物和化疗与放疗的时机（放化疗和靶向化疗同步或诱导治疗和放疗分阶段进行）。对于转移性可切除/潜在可切除直肠癌，新辅助/转化治疗占有更重要的地位，如何优化化疗+靶向药物方案使这类患者有长期生存的可能将是临床研究的一个焦点。对于晚期姑息治疗，除了目前的标准治疗，对于特殊的类型直肠癌（HER2阳性，dMMR/MSI-H），抗HER2治疗和免疫治疗也将起到越来越重要的作用。未来更多的转化研究和临床研究将帮助我们挑选药物治疗的优势人群，以便更好地指导临床个体化治疗。