直肠癌和结肠癌！ 不只是解剖位置不同

　　过去20年里直肠癌和结肠癌的生存得到明显提高，5年疾病特异性总生存率分别为61%和59%，但仍有很大提升空间。下面就直肠癌和结肠癌的转移及治疗部分进行简要概述。

　　转移模式

　　大肠静脉回流至门脉系统，所以CRCs血行播散的第一站通常是肝脏，然后是肺、骨和其它位置，甚至是脑。但是远端直肠肿瘤可以初起就转移至肺，因为直肠下静脉可以直接回流至下腔静脉。对567例结肠癌和1013例直肠癌的分析显示，11.5%的直肠癌存在肺转移，而只有3.5%的结肠癌有肺转移。

　　有研究发现：直肠腺癌相对于结肠腺癌只增加肺转移风险，KRAS在原发肿瘤和肺转移灶中的不一致性达32.4%，而原发肿瘤和其它位置转移灶的KRAS不一致性仅为12.3%。还有研究显示原发CRCs和肝转移灶间KRAS一致性高达95%，说明原发肿瘤、肝脏转移灶中KRAS突变与肝外转移中的KRAS突变不同，原发肿瘤和肺转移灶间KRAS突变的不同更常见于直肠癌。

　　新辅助治疗和手术治疗

　　当内镜检查并经病理证实存在肿瘤时，原发于直肠和结肠的肿瘤在分期和治疗上存在显著差别。直肠位于狭窄的盆腔，由大量重要的结构包绕，如大血管、神经、膀胱、内生殖器官和骶骨，所以直肠癌的局部治疗更具有侵袭性。新辅助短程放疗或放化疗后行全直肠系膜切除（TME）是现在治疗局部进展期直肠癌的标准方案，5年局部复发率<10%。

　　直肠癌的新辅助治疗和手术治疗的选择要根据局部复发风险来确定，需准确术前评估T、N状态和手术环周切缘（CRM）。不同于结肠肿瘤，术前直肠内超声（EUS）和MRI对直肠肿瘤分期诊断非常关键。EUS能鉴别只侵犯至粘膜下层（T1）的表浅肿瘤，这类肿瘤可以经肛门内镜显微手术（TEM）治疗，EUS还能鉴别肿瘤是否侵犯至固有肌层。

　　有meta分析显示，MRI评估肿瘤穿透直肠壁深度的敏感性达94%，并且能清楚显示周边盆腔软组织结构，所以MRI是标准的术前评估非表浅型直肠肿瘤的手段，如局限于肠壁的大肿瘤（T2）、肿瘤穿透肌层（T3）、肿瘤穿透脏层腹膜（T4a）及肿瘤侵犯邻近器官（T4b）。

　　有研究已明确了术前MRI预测CRM和淋巴结状态的准确程度。MERCURY试验中374例直肠癌患者通过行MRI检查来预估组织病理学的CRM，结果显示MRI图像上如果原发肿瘤距直肠系膜筋膜>1mm，则CRM肿瘤侵犯的风险很低。故MRI用于术前检查以明确直肠肿瘤边缘和直肠系膜筋膜间的关系，是能否行TME的解剖基础。

　　同结肠癌相比，直肠癌术前淋巴结状态对是否选择新辅助治疗的影响更大。有meta分析显示在盆腔MRI图像上按照淋巴结大小进行直肠癌N分期的准确度为57％～85%，为中等敏感性，这是因为MRI很难发现那些<5mm的淋巴结转移，而直肠癌大部分发生转移的淋巴结都小于5mm。

　　转移性结肠癌常常因某些原因而行姑息性结肠切除术，然而由于直肠癌术后并发症风险高，TME通常仅作为治愈性手段来实行。因为直肠癌肺转移风险更高，为了准确分期，在实行治愈性TME手术前要明确有无肺转移、肝转移，几大指南都推荐首选腹部CT和肺CT进行术前检查。

　　术后化疗

　　淋巴结阳性（III期）结肠癌，全身辅助性化疗能改善生存，术后8周内开始化疗，5-FU、亚叶酸、奥沙利铂（FOLFOX）或卡培他滨、奥沙利铂（CAPOX）方案每三周一次，共24周，总生存获益达5％～25%。

　　最近一项回顾性研究显示II-III期MSI结肠癌患者，术后行FOLFOX方案化疗同单纯手术相比能改善无复发生存，而单药5-FU治疗没有生存获益。所以荷兰结肠癌指南推荐MSI、II-III期结肠癌患者当对奥沙利铂治疗有禁忌时，不必接受辅助性5-FU单药治疗。

　　直肠癌患者接受了新辅助放疗或放化疗后是否还要接受辅助性化疗仍有争议。因为在接受了新辅助治疗和复杂的TME手术治疗后，患者的恢复期延长，辅助性化疗前的休息期大约要持续20周。而且新辅助放化疗和TME手术后，辅助化疗的剂量通常需要降低。

　　因临床试验存在各种局限性，各临床研究结果也不尽相同，目前ESMO和NCCN指南仍推荐直肠癌进行辅助性治疗，但荷兰指南则不再推荐直肠癌进行术后辅助治疗。

　　全身治疗

　　对于转移性直肠癌和结肠癌，采用全身化疗或采用EGFR抑制剂和抗血管生成药物治疗没有区别。但有些问题值得进一步探讨：是否直肠癌具有不同的转移模式，直肠癌药物靶点是否与结肠癌相同，放疗后发生转移的直肠肿瘤对全身治疗的敏感性是否和结肠癌一致。

　　对399例化疗耐药的转移性CRC患者进行回顾性分析，比较西妥昔单抗单药治疗与最佳支持治疗，结果发现KRAS野生型的原发肿瘤位置不同西妥昔单抗的有效性不同：远端肿瘤的无进展生存5.4个月，而近端肿瘤为1.9个月。

　　另有一项前瞻性和一项回顾性研究也得出了类似结果，中位无进展生存和总生存都是远端型结肠癌优于近端。远端结肠、直肠肿瘤的HER家族成员的扩增频度高于近端结肠肿瘤、表皮调节素过度表达、EGFR信号更强，这些可能解释了上述治疗结果的差别。

　　靶向治疗

　　持续的血管生成是肿瘤微环境的关键特征，驱动着肿瘤的生长和转移。VEGFA是主要的血管生成调节因子，它与内皮细胞上的VEGFR2结合。而贝伐单抗可用于对抗VEGFRA。回顾性研究显示原发肿瘤位于乙状结肠和直肠的患者可明显获益于贝伐单抗的治疗，但也有回顾性研究认为贝伐单抗的作用与原发肿瘤位置无关。

　　目前的治疗客观现实是原发直肠肿瘤经常会接受放射治疗，而结肠肿瘤则不会，这可能导致肿瘤微环境的不同。

　　低氧诱导的肿瘤治疗如放疗能增加肿瘤表达CXCR4和CXCL12。有研究显示盆腔放疗后行贝伐单抗、卡培他滨、奥沙利抗的全身化疗能上调肿瘤细胞的CXCL12表达。这表明损毁肿瘤细胞与其微环境间的相互作用可能是今后直肠癌治疗的研究重点。

　　目前CXCR4抑制剂CTCE-9908和CXCR4肽段拮抗剂LY2510924进行的I期临床试验显示，其药物耐受性良好。但需要更多研究证实CXCR4/CXCL12在直肠癌中的作用，是否抑制CXCR4/CXCL12能增加传统治疗的有效性。