Ceritinib可有效治疗ALK重排的NSCLC患者

　　几种人类肿瘤都有ALK基因的改变。基因突变、扩增或染色体重排都可以导致间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的异常激活，进而可促进肿瘤的生长。大约5%的NSCLC患者有ALK基因的重排。

　　ALK重排的肿瘤依靠ALK生长和存活且对ALK抑制剂敏感，例如克唑替尼。许多研究结果表明，克唑替尼在晚期ALK重排的NSCLC患者有效率可达60%，中位无疾病生存期8-10个月。

　　尽管克唑替尼早期对ALK基因重排的NSCLC患者有效，但大部分在12个月内由于耐药性的产生而复发。治疗其他一些致癌基因依赖的肿瘤也会产生耐药性，例如用EGFR抑制剂治疗EGFR突变的NSCLC患者，ABL抑制剂治疗慢性髓系白血病。

　　大约1/3ALK基因重排的NSCLC患者因ALK酪氨酸激酶结构域突变或ALK融合基因扩增而复发，还有其他一些因素可导致NSCLC患者的复发。一旦克唑替尼产生耐药治疗手段就很有限，包括化疗、姑息性放疗和支持治疗。

　　Ceritinib是一种口服的小分子ALK酪氨酸酶抑制剂。与克唑替尼相比，ceritinib不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1受体。前期临床中，ceritinib对克唑替尼敏感和耐药的NSCLC患者都有效。Ceritinib较crizotinib抗肿瘤效力更强。

　　在这项1期研究中，研究人员给有ALK基因改变的晚期癌症患者口服ceritinib，一天一次，每次50-750mg。在研究的扩大阶段，患者接受最大耐受剂量的ceritinib。

　　该研究主要评价ceritinib的安全性，药代动力学特点以及抗肿瘤效力。在接受ceritinib治疗前，研究人员对NSCLC患者进行了肿瘤活检，以确定是否存在ALK耐药突变。值得注意的是，这些患者在用克唑替尼治疗期间已有疾病进展。

　　该研究分为剂量递增期和剂量扩充期。在剂量递增期（考察ceritinib的安全性）共59例患者纳入研究，Ceritinib每天的最大耐受剂量为750mg，剂量限制性毒性事件包括：腹泻、呕吐、脱水，转氨酶水平升高和低磷血症。剂量递增期后是剂量扩充期（考察ceritinib的活性作用阶段），共71例患者纳入该期研究；总共130例患者纳入该研究。114例NSCLC患者每天至少接受400mgceritinib治疗，总体有效率为58%。

　　既往接受过克唑替尼治疗的80例患者中，总体有效率为56%。研究人员还观察到，无论是否有ALK耐药突变，ceritinib都有效。在每日至少接受400mgceritinib治疗的NSCLC患者中，中位无进展生存期为7个月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括接受克唑替尼治疗后已有疾病进展的患者，无论是否出现ALK耐药突变，Ceritinib高度有效。