化疗后骨髓抑制的分度及处理

　　化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，骨髓抑制是其主要的副作用。骨髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响治疗效果，而且可能导致并发症而危及患者生命。

　　一些恶性肿瘤患者或许不会很快死于疾病本身，却可能由于骨髓抑制致命。因此，及时发现骨髓抑制并给予相应处理是化疗的重要环节。

　　一、化疗后骨髓抑制的分度、一般规律及其意义：

　　目前化疗后骨髓抑制的分度采用的是世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准。

　　以前对红系抑制的关注较少，原因在于贫血的处理相对简单而且见效迅速，输血或输入浓缩红细胞均可。但实际上贫血不仅使患者的组织乏氧导致一般状况差，而且还可能降低放疗或化疗的效果。

　　对粒系抑制而言，中性粒细胞绝对值比白细胞总数更为重要。注意两个关键节点：一是中性粒细胞绝对值低于1×109/L，二是血小板计数低于50×109/L。它们分别是3度粒细胞减少和3度血小板减少的临界点，是容易出现并发症的信号，也是需要给予干预的指征。

　　一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2-3天后缓慢回升，至第21-28天恢复正常，呈U型。

　　血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型。红细胞下降出现的时间更晚。

　　化疗后骨髓抑制的规律具有以下意义：

　　（1）它限定化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是3-4周进行一次；

　　（2）涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识，但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策；

　　（3）有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。

　　二、骨髓抑制作用突出的常用化疗药物、病理生理及一般处理原则

　　化疗药物针对的是生长活跃的细胞。除恶性肿瘤细胞外，骨髓造血干细胞、消化道粘膜、皮肤及其附属器、子宫内膜和卵巢等器官或组织的细胞更新亦较快，这是化疗药物导致相应不良反应的组织学基础。可以认为，几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用，差别仅在于程度而已。

　　在常用化疗药物中，烷化剂（环磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（VP16）的骨髓抑制作用较强。

　　在铂类药物中，卡铂的肾脏毒性小于顺铂，但其骨髓抑制的作用强于后者。

　　紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周围神经炎，骨髓抑制作用尚不及烷化剂，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用较强。

　　拓泊替康的骨髓抑制作用很强，曾与卡铂联合用于大剂量化疗加外周血造血干细胞移植时骨髓动员前的抑制药物。

　　下列“顺口溜”或许有助记忆：顺铂稍弱卡铂强，鬼臼毒素不谦让，紫杉不若烷剂狠，托泊替康堪称王。

　　三、化疗后贫血的处理

　　关于输入浓缩红细胞：输入浓缩红细胞的优点是能迅速提高贫血患者的携氧能力，缺点是存在输血相关的风险。当血红蛋白达到70-80g/L时，绝大多数患者的携氧能力正常。对于化疗患者，如果有明显乏力、气短、心动过速等，有输血指征。如果患者血红蛋白为70g/L，每单位浓缩红细胞可增加10g/L的血红蛋白。

　　关于重组人促红细胞生成素（促红素，EPO）的应用：EPO是由肝脏和肾脏合成的激素，能调节红细胞的生成。很多化疗药物都不同程度地影响肾功能（尤其是铂类药物），从而引起促红素分泌减少。

　　因此，促红素尤其适用肾功能有损害的患者，或对输血相关风险顾虑过多的患者。用法为促红素150u/kg皮下注射，每周三次。使用的同时应该补充铁剂和维生素B12、叶酸等。当血红蛋白高于80g/L或红细胞压积大于40%后应停药。副作用少见。

　　四、化疗后感染的预防及粒细胞减少的处理

　　在化疗前应评价每个病人可能发生粒细胞减少症的危险因素，应考虑以下几个方面：

　　(1)年龄越大骨髓功能越低，尽管65岁以上老年人的各种生理功能低下，但研究并未表明老年人无法承受化疗。

　　(2)肝、肾功能障碍会降低药物的代谢和排泄，使血药浓度升高、延长，从而增加化疗药物的毒性。

　　(3)肿瘤累及骨髓可导致骨髓储备功能不足，使粒细胞减少症加重、延长。

　　(4)营养不良使机体的修复功能下降。

　　(5)以前的化疗可导致骨髓萎缩或纤维化。

　　(6)同时应用其它药物如抗生素、抗真菌药、磺胺类和别嘌呤醇可

　　抑制骨髓功能的恢复。

　　(7)各种感染由于周围粒细胞的需求量增加、消耗增多，会进一步加重粒细胞减少症。

　　(8)胸骨腰椎和骨盆等部位放疗后也会影响化疗后骨髓功能的恢复。

　　(9)叶酸和维生素B12缺乏可引起粒细胞的无效生成，常伴有红细胞及

　　血小板的生成减少。

　　粒细胞减少症的处理重在预防。减少由外源性微生物引起感染的危险性，避免接触新鲜水果、蔬菜、花和其它植物、动物及其排泄物、疫苗接种过的人或患有传染性疾病的病人(如水痘、带状疱疹、流感及普通感冒等)。

　　医护人员检查病人前必须洗手，严防交叉感染。病人自身应养成良好的卫生习惯，注意饮食卫生，做到饭后漱口及口腔护理，加强大小便后会阴部清洁，每天洗澡。预防皮肤和粘膜的创伤，正确处理伤口。

　　粒细胞减少症性发热的处理应注意以下几点：

　　(1)仔细检查尽可能发现感染病灶或来源；

　　(2)常规进行尿培养、血培养、中心静脉置管或可疑感染部位的培养；

　　(3)肺部影像学检查，每天或隔天检查血常规；

　　(4)经验性应用广谱抗生素，根据药敏试验结果更换抗生素；

　　(5)集落刺激因子的应用，A.治疗性：5-7ug/kg/d，如果按体重平均50kg计算，一般用300ug/d；主要用于3-4度粒细胞减少；在中性粒细胞绝对值连续两次大于10×109/L后停药。B.预防性：3-5ug/kg/d，一般用150ug/d，主要用于此前有过4度骨髓抑制历史的患者，或者为了保障短疗程高密度化疗（如周疗）的进行。通常自化疗结束后48小时开始使用。

　　(6)当化疗引起粒细胞减少或缺乏症时，一般不主张输注白细胞，而推荐使用集落刺激因子。当中性粒细胞小于0.5×109/L，化疗或肿瘤引起骨髓增殖障碍，又有合并严重感染且广谱抗生素治疗无效时，才考虑输注浓缩白细胞。

　　五、化疗后血小板减少的处理

　　处理血小板减少症时，应注意以下几点：

　　(1)血小板低于50×109/L时，应减少活动，预防损伤，避免搬运重物，防治便秘。

　　(2)维持收缩压在18.7Kpa以下，预防颅内出血。

　　(3)避免使用非甾体类消炎药(NSAIDS)和含有阿司匹林的药物。

　　(4)避免肌肉注射等创伤性操作，操作后必须局部按压5-10min以上。

　　(5)一过性血小板减少时可考虑应用小剂量糖皮质激素。

　　(6)对于成人白血病和多数实体瘤患者，当血小板≤10×109/L时，需预防输注血小板。特别是有出血危险的肿瘤，如白血病、恶性黑色素瘤、膀胱瘩、妇科肿瘤和结直肠肿瘤等，当患者的血小板≤2×109/L时，应考虑输注血小板。实体瘤患者血小板在10×109/L-50×109/L时，根据临床出血情况，可考虑输注血小板。并预防输血反应。

　　(7)促血小板生长因子。A.rhTPO的用药方法：恶性肿瘤化疗时，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血需要升高血小板时，可于给药结束后6-24h皮下注射，剂量为300U？d-1？kg-1，1次/d，连续应用14d。

　　B.rhIL-11治疗实体瘤化疗所致血小板减少症，对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者，实体瘤患者应在血小板25×109/L-75×109/L时应用rhIL-11。rhIL-11的用药方法：推荐剂量为25-50ug/kg，皮下注射，1次/d，至少连用7—10d，至化疗抑制作用消失或达到共识停药标准。在下一个周期化疗开始前2d及化疗中不得用药。