乳腺癌内分泌治疗时间：5 年 or 10 年？

　　辅助内分泌治疗是早期乳腺癌患者的主选方案，但是治疗时间长短与患者的复发风险、生存质量密切相关。

　　乳腺癌的复发风险

　　乳腺癌的复发风险会随时间发生变化，复发的风险率与特定的预后特征相关，例如肿瘤分期、激素受体（HR）表达状态和组织病理学分级。乳腺癌患者的年度复发风险率会在确诊后的2-3年达到峰值，随后复发风险率逐年下降。

　　其中，HR阴性乳腺癌患者的年度复发风险率高达7.5%，HR阳性乳腺癌患者的年度复发风险率仅为1.5%-2%。HR阳性乳腺癌患者的复发风险率逐年降低趋势较为平缓，而HR阴性乳腺癌患者的复发风险率逐年降低趋势十分明显。

　　研究显示，在确诊后7年，HR阴性乳腺癌患者的年度复发风险率持续下降，而HR阳性乳腺癌患者的年度复发风险率达到平台期。在确诊后20年之内，HR阳性乳腺癌患者可能会出现延迟复发。

　　接近75%的乳腺癌患者是HR阳性。然而，HR的预后作用往往会受到其他因素的干扰。例如，HR阳性通常与乳腺癌患者的年龄较大、组织学分级较低、腋窝淋巴结阴性相关，而这些因素均是预后良好的指标。

　　在过去的15年里，可以准确评估乳腺癌复发风险的预后因素越来越难找。

　　在此期间，乳腺癌生物学的基因组研究已经有所收获，预后判断已经不仅局限于传统的解剖学信息。

　　对早期HR阳性乳腺癌患者来说，尽管基因序列分析的引入对辅助治疗策略的制定有支持性意义，但是目前仍不能确定内分泌治疗结束后哪些患者仍具有复发风险。

　　内分泌治疗之5年他莫昔芬治疗

　　在芳香酶抑制剂（AIs）出现之前，5年他莫昔芬治疗被认为是HR阳性乳腺癌辅助治疗的标准方案。TrialistsCollaborativeGroup对先前的随机试验进行了概述分析，结果显示：他莫昔芬治疗时间越长，ER阳性乳腺癌患者的复发风险越低。

　　在15年随访中，5年他莫昔芬治疗组的复发风险降低了47%，乳腺癌死亡风险降低了29%。ScottishAdjuvantTamoxifenTrial（跨度15年）和NationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProjectB-14study（跨度12年）的结果均表明，10年他莫昔芬治疗并没有明显降低乳腺癌患者的复发或死亡风险。

　　因此，建议早期乳腺癌患者进行5年他莫昔芬治疗。

　　芳香酶抑制剂的引入

　　随着芳香酶抑制剂的引入，芳香酶抑制剂的治疗时间就「理所当然地」定成了5年，这完全参照了他莫昔芬治疗的标准时间。

　　ATAC（阿那曲唑Arimidex、他莫西芬单独治疗或联合治疗）辅助试验的10年随访结果显示，与他莫昔芬相比，阿那曲唑的优势是降低绝经后HR阳性乳腺癌妇女的复发率（确诊后5年的复发绝对风险降低2.7%，确诊后10年的复发绝对风险降低4.3%），但是阿那曲唑的劣势在于无法有效改善患者的总生存期。

　　BreastInternationalGroup1-98study的8年随访研究结果显示，5年来曲唑（letrozole）治疗的疗效优于5年他莫昔芬治疗的效果（确诊后8年的复发绝对风险降低4.4%）。

　　这项四臂试验还提出了一种替代策略，将芳香酶抑制剂治疗作为5年首选内分泌治疗（例如，2年他莫昔芬治疗+3年来曲唑治疗，或者3年来曲唑治疗+2年他莫昔芬治疗）。

　　IntergroupExemestaneStudy（IES）发现了相同的结论，与5年他莫西芬治疗相比，2年他莫西芬治疗+3年依西美坦治疗可以降低乳腺癌复发风险（确诊后8年的复发绝对风险降低4.5%）。

　　ASCO乳腺癌内分泌治疗指南：5年辅助内分泌治疗

　　这些研究数据为美国癌症临床协会（ASCO）指南制定提供了可参考数据，ASCO将芳香酶抑制剂治疗作为HR阳性绝经后乳腺癌女性的辅助治疗手段。

　　具体来说：可以将芳香酶抑制剂作为5年首发治疗的药物或者是2年他莫西芬后3年治疗的药物。

　　延长内分泌治疗的引入

　　尽管大量研究表明，5年辅助内分泌治疗结束后会带来延滞受益（carryoverbene？t），但是这种延滞效应并不足以消除晚期乳腺癌复发的可能性。为了改善5年他莫昔芬治疗后的结果，NCICClinicalTrialsGroupMA.17study研究了延长内分泌治疗（5年他莫昔芬治疗+5年来曲唑治疗）对绝经后女性HR阳性乳腺癌治疗结果的影响。

　　延长芳香酶抑制剂治疗的引入，不仅显著降低乳腺癌复发风险，还可以降低乳腺癌死亡风险（约24-35%）。近期研究表明，他莫西芬延长内分泌治疗可以降低ER阳性乳腺癌患者在确诊后5-14年间的死亡率。

　　ATLAS（AdjuvantTamoxifen：LongerAgainstShorter）试验结果显示，在确诊后15年，选择延长他莫西芬治疗女性的总体死亡率降低2.8%。aTTom（AdjuvantTamoxifenTreatmentOffersMore）试验与ATLAS试验的设计相似，其结果同样表明10年他莫西芬治疗可以降低24%的相对死亡率。

　　ASCO指南修订：10年辅助内分泌治疗

　　这三项辅助治疗大型试验的结果表明延长内分泌治疗具有更多的优势。在此基础上，乳腺癌患者的治疗方案得到了修改，ASCO指南现在建议乳腺癌女性考虑10年辅助内分泌治疗。然而，是否每位乳腺癌女性都需要进行延长内分泌治疗？

　　乳腺癌的预后判断通常基于肿瘤的解剖学特征，例如肿瘤体积、腋窝淋巴结转移情况、组织学分级、淋巴管侵袭情况。激素受体（ER）、人类上皮生长因子受体2（HER2）等生物学指标同样具有预后判断作用，但是这些指标也由解剖学手段定量（例如，免疫组化或荧光原位杂交）。

　　此外，年龄、绝经情况、并发症等临床特征也具有预后作用，用电脑辅助软件（例如，Adjuvant！Online）可以将它们进行整合分析。然而，这些常见参数的预后准确性很低，因为它们无法反应乳腺癌患者个体的准确生物学信息。

　　新兴分子学技术用于乳腺癌复发风险评估

　　验证性基因标签（MammaPrint复发风险评分和OncotypeDX复发风险评分）是分子学技术用于预后判断的成功尝试，例如OncotypeDX可以预测患者化疗后的获益情况。

　　在5年他莫西芬辅助治疗结果确定的基础上，可以用OncotypeDX测试预测患者确诊后10年内的无病生存期。这些分子学工具还可以对ER阳性乳腺癌患者进行风险分类，这与肿瘤体积和淋巴结状态无关。

　　尽管目前正在开展大量关于基因标签研究（MINDACT、RxPonder、TAILORx），但是它们无法判定哪些患者具有晚期复发风险、哪些患者需要进行延长内分泌治疗、哪些患者在5年辅助治疗效果不佳的情况下可以中断治疗。

　　微阵列和分层聚类分析将乳腺癌细分为多个亚型，例如luminalA型、luminalB型、HER2过表达型、基底样型。尽管每个亚型都是常见生物学标记的总体表征（例如，luminalA型通常是ER阳性和PR阳性），但是所有亚型都属于激素或HER2范畴。

　　这表明将乳腺癌亚型划分有助于我们了解乳腺癌的生物学特征，从而提供更精确的预后信息。此外，微阵列预测分析（PAM50）捕获了50个基因（50个分类基因和8个持家基因），这些基因可以将乳腺癌划分为独立亚型。借助复发风险（ROR）模型，可以用这些资料对乳腺癌患者进行预后判断。

　　ATAC单药治疗治疗试验（5年阿那曲唑治疗/5年他莫西芬治疗）和ABCSG-8试验（5年他莫西芬治疗/3年阿那曲唑治疗+2年他莫西芬治疗）两项研究发现，PAM50-ROR评分是一种独立的预后模型。尽管ROR评分在预后判断方面具有高度的一致性，但是不同研究中ROR定义不同，这在极大限制了其临床推广。

　　近期，在临床实践中开展了基于基因表达谱的验证实验（例如MammaPrint和OncotypeDX），这可以为乳腺癌患者提供确诊后10年复发风险的预后信息，但是仍无法对复发风险进行时间分期（例如，早期或晚期）。MammaPrint和OncotypeDX分子学模型已经开始尝试对患者晚期复发的风险进行区分。

　　乳腺癌指数（BCI）是一种基因表达分析，将两种生物学标记的7个基因分析与4个参照基因分析结合。Stockholm研究采用了BCI，对2年或5年他莫西芬治疗的患者与非辅助内分泌治疗的患者进行对比，并对确诊后5年没有疾病复发迹象的患者进行延迟复发风险诊断。

　　BCI是乳腺癌晚期复发（确诊5年后）最重要的预测指标，高风险组与低风险组的单变量危险比为7.03。EndoPredict（EP）评分是一项针对8个分类基因的多基因测试，EP评分与淋巴结状态和肿瘤体积共同组成了EPclin评分。

　　在ABCSG-6（他莫西芬单药治疗）和ABCSG-8两项研究中，用EPclin评分对患者的危险分层进行了评估。EP评分将49%乳腺癌患者划分到低风险组，该组患者早期复发（确诊后0-5年）和晚期复发（确诊后5-10年）的风险极低。显而易见，EPclin在预测延迟复发风险方面具有很大的优势。

　　ROR评分根据46基因表达差异，以复发风险为标准，将确诊后5-10年的乳腺癌患者划分为低度（10%）、中度（10-20%）、高度（20%）三类。ROR评分较低患者具有很低的晚期复发风险（2.4%），没有必要进行延长内分泌治疗。ROR评分对淋巴结阴性乳腺癌患者更有意义，相比阳性患者，她们更容易出现过度治疗。

　　用于乳腺癌复发风险评估的其他技术手段

　　尽管早期乳腺癌的解剖学信息有助于判断患者的预后，但是这并不能反映患者的完整生物学信息，特别是与晚期复发相关的生物学特征。

　　先前，有大量研究试图寻找哪些解剖信息具有预后作用。Cuzick等提出的IHC4评分，它包括ER、孕酮受体、HER2（由免疫组化或荧光原位杂交）和Ki67水平测定。

　　这种模型在预后判断方面与OncotypeDX分析相似，但是IHC4评分的临床应用存在一些问题（实验室间HER2、ER和Ki67检测结果的易变性）。

　　临床治疗评分将IHC4评分与淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分级、病人年龄和治疗方案相结合。在这种情况下，相比ROR评分，临床治疗评分提供了更可信的预后信息。

　　理论上，首先确定乳腺癌复发的驱动基因，后用这些信息进行预后判断。然而，目前并没有哪项基因表达分析可以为临床决策制定提供可信的资料。

　　随着时间的推移，临床信息的整合将会改善预后判断的现状，从而有助于临床医生制定合适的治疗方案。然而，多基因表达谱的重叠现象导致该技术无法应用到临床。

　　总结

　　HR阳性乳腺癌患者的最佳治疗策略目前仍有待确定。虽然ASCO指南建议绝经后乳腺癌患者在5年他莫西芬治疗后选择延长内分泌治疗（例如，再进行5年他莫西芬治疗或5年芳香酶抑制剂治疗），但是目前并没有证据表明：延长内分泌治疗可以使乳腺癌患者获益。

　　因此，亟需确定哪些乳腺癌患者具有延迟复发风险，这对是否进行延长内分泌治疗至关重要。