不得不看：结肠癌的辅助化疗

　　结直肠癌（CRC）是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，而且发病率和死亡率呈上升趋势。据《2015年中国肿瘤登记年报》：结直肠癌在全国恶性肿瘤发病率排第3位。

　　对于未发生远处转移的早期结直肠癌（UICCTNM分期为Ⅰ～Ⅲ期），根治性手术切除是主要的治疗手段，而作为另一个有效的治疗方案——以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗，自1990年代被证明能在一定程度上提高CRC根治手术的疗效以来，已经成为早期CRC重要的治疗手段。本文与大家详细的阐述了目前CRC辅助化疗的现状。

　　适应证

　　Ⅰ期无须，II期争议，Ⅲ期是绝对适应证

　　辅助化疗的选择需要权衡生存获益、治疗毒性、费用等因素。其中，化疗带来的生存获益当然是最重要的考量。

　　Ⅲ期肠癌（任何TN+M0），由于发生淋巴结转移，预后相对较差，辅助化疗带来的额外获益一般在10%～20%，因此，Ⅲ期结肠癌目前是辅助化疗的标准适应证。

　　III期结直肠癌TNM分期

　　两种有效药

　　氟化嘧啶、奥沙利铂

　　根据早年的研究，目前仅有两种药物可用于结肠癌辅助化疗：氟尿嘧啶、奥沙利铂。

　　氟化嘧啶类可以单药应用，包括静脉使用的氟尿嘧啶（5-FU）以及口服的氟化嘧啶前体药物卡培他滨、优福定（UFT，主要在日本等使用）。

　　奥沙利铂是不能单独使用的，根据MOSAIC（FOLFOX4对比输注5-FU/LV）、NSABPC-07（FLOX对比推注5-FU/LV）和XELOXA（XELOX对比推注5-FU/LV）等三个优效性随机对照研究结果，奠定了奥沙利铂在结肠癌辅助化疗的地位。

　　伊立替康的三个大型RCT（随机对照研究），CALGB89803（推注5-FU/LV对比IFL）、PETACC-3（输注5-FU/LV对比FOLFIRI）及ACCORD-2（输注5-FU/LV对比FOLFIRI）均是失败的，未能证明辅助化疗增加伊立替康能带来额外获益。

　　辅助化疗方案

　　单药&联合

　　1.单药方案：均为氟化嘧啶类药物

　　（1）5-FU/LV双周输注方案（sLV5FU2）

　　又称之为deGramont双周方案，即mFOLFOX6或FOLFIRI方案里去除奥沙利铂或伊立替康后剩下的5-FU/LV部分。

　　由于特殊的作用机制，已经证实静脉输注5-FU疗效不劣于推注的5-FU，但骨髓毒性、消化道毒性会明显降低。因此，在肠癌化疗领域，静脉输注的氟尿嘧啶已经全面取代了推注的用法。值得一提的是，早在2010年，NCCN指南里就已经删除了推注5-FU/LV方案（Mayo方案），因此，辅助化疗中不应再使用该方案。

　　（2）卡培他滨

　　X-ACT研究已经证实对于Ⅲ期结肠癌，卡培他滨疗效不劣于推注的5-FU/LV，DFS（无瘤生存期）和OS还有延长的趋势，据此，卡培他滨也成为结肠癌术后辅助化疗的标准方案。

　　2.联合方案

　　（1）mFOLFOX6（输注5-FU/LV/奥沙利铂）

　　MOSAIC临床研究显示FOLFOX方案有显著的DFS和OS获益。根据这项结果，FOLFOX方案成为了Ⅲ期结肠癌患者术后的标准治疗（NCCN指南1级证据、优先推荐）。鉴于静脉推注FU毒性较输注大的原因，2010年NCCN指南建议用mFOLFOX6来全面取代FOLFOX4方案。对于这一点目前全球已经达成共识。

　　（2）XELOX（卡培他滨/奥沙利铂）

　　XELOXA研究也证实XELOX较推注5-FU/LV（Mayo）显著延长DFS和OS，因此，XELOX也成为了Ⅲ期结肠癌患者术后的标准治疗（NCCN指南1级证据、优先推荐）。

　　基于美国的NSABPC-07研究结果，FLOX方案（推注5-FU/LV/奥沙利铂）也被NCCN指南推荐用于辅助化疗，但鉴于在中国几乎没有使用该类型的推注5-FU/LV，而且腹泻发生率高，目前不推荐中国患者辅助化疗采用FLOX方案。

　　化疗的时机及疗程

　　尽早开始，标准疗程6个月

　　2011年发表的一项系统回顾和Meta分析，荟萃分析了10项研究，纳入病例超过15000例，重点关注根治术后辅助化疗的时机对疗效的影响。分析的结果表明辅助化疗每延迟4周，总生存就降低14%，提示一旦患者医学上可行，术后辅助化疗应该尽早开始。

　　目前一般在术后3周左右开始辅助化疗，推荐的辅助化疗标准疗程为6个月。鉴于奥沙利铂的神经毒性，目前在研究缩短疗程的辅助化疗，比如3个月，但尚未有结果。