宫颈癌防治整体解决方案 实现精准诊断与管理

　　高危型HPV基因检测用于一线初筛

　　发现风险更高的人群

　　宫颈癌筛查旨在通过早期发现、诊断和治疗癌前病变和早期宫颈癌，降低宫颈癌的发病率和死亡率。近年来，在宫颈癌筛查策略中，高危型人乳头状瘤病毒（HPV）检测愈来愈受到关注。

　　「根据大量循证医学研究结果显示，相较传统的细胞学筛查方法，HPV基因检测能对浸润癌的预防提供更多保护，具有客观、快速、敏感性高、可重复性高等优点，有助于减少妇科和细胞学医师的工作量，提高我国尤其是资源贫乏地区的宫颈癌筛查水平。」耿力教授指出，「需要注意的是，根据目前世界各国应用HPV疫苗的现状及大量临床研究结果，以及WHO关于HPV疫苗的立场文件，HPV疫苗的上市并不意味着未来就不需要宫颈癌筛查，今后几十年内仍将主要靠筛查来预防宫颈癌。因此，建立适合我国国情的宫颈癌筛查指南和管理规范是宫颈癌防治临床工作的迫切需要。」

　　一项对2004~2006年全国的1244例宫颈癌组织标本的研究发现，不同地区的宫颈癌都以感染HPV16和18两种基因型为主，感染率占到80%以上[1]。感染HPV16/18的女性，近期和远期进展为高度宫颈病变的风险都远远高于其它型别HPV阳性，因此在HPV初筛和联合细胞学双筛的策略中，HPV16/18分型是分流转诊阴道镜的重要依据，帮助发现宫颈癌风险更高的人群，同时减少不必要的阴道镜转诊，大大节约医疗资源，减少患者不必要的心理负担与恐慌。

　　2015年初，妇科肿瘤协会（SGO）和美国阴道镜和宫颈病理协会（ASCCP）联合发布《高危型人乳头状瘤病毒检测（hrHPV）作为初筛方法用于宫颈癌筛查：过渡期临床指导》：推荐hrHPV初筛起始年龄为25岁，若初筛阴性，再次筛查间隔为3年；HPV16/18型阳性者，有高度的病变风险，应立即转阴道镜；而HPV16和18型之外的其它12种高危HPV阳性者，应结合细胞学进一步分流。

　　美国食品药品监督管理局（FDA）批准的可以应用于一线宫颈癌初筛的检测只有罗氏诊断cobas?高危型HPV基因检测，其采用荣获诺贝尔奖的实时聚合酶链反应（PCR）、扩增和检测技术，是目前仅有的获得FDA、欧洲统一（CE）认证、中国国家食品药品监督管理局（CFDA）批准在检测HPV14种高危型的同时进行HPV16/18分型的HPV基因检测方法。

　　2015年11月我国国家药监局就HPV作为筛查方法制定了「人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则」，进一步规范我国应用于宫颈癌筛查中的HPV检测方法，能用于宫颈癌筛查的HPV方法需要以宫颈癌前病变为终点目标的大样本临床试验验证。

　　细胞学双染检测优化患者分流管理

　　乔云波教授强调：「HPV基因检测特异性较低会造成较高的阴道镜转诊，所以，必须对HPV阳性患者先进行细胞学分流，以免引起患者过度心理负担及不必要的侵入性检查。细胞学检测在宫颈癌筛查中发挥了重要作用，但仍存在敏感性低、假阴性风险等诸多局限性，无法满足临床需求。p16/Ki-67为区分潜在高级别病变提供了客观的检测指标，是唯一可以确认细胞发生转化性感染的生物标志物。该检测独立于形态学，结果客观，能够显著提高细胞学诊断的准确性。」对于特殊人群，如25岁以下的年轻女性、孕期、绝经期和术后复查患者的细胞学检查，有很好的辅助作用。

　　p16是在人染色体9p21中发现的第一个直接参与细胞周期调控的抑癌基因，对于正常细胞的HPV一过性感染，免疫组化检测不能检测到p16表达；而当形成HPV转化性感染时，抑癌基因失活，导致致癌基因E6和E7过表达，细胞无限制增殖，从而引起p16过度表达。而Ki-67则指示细胞增殖，在生理机能正常的细胞中，p16和Ki-67的表达相互拮抗，不会同时表达。当细胞中同时检测出p16和Ki-67阳性时，强烈提示患者处于高级别宫颈癌前病变。

　　2015版Besthesda（TheBesthesdaSystemforReportingCervicalCytology）指南推荐免疫细胞化学辅助细胞学诊断。指南指出，p16/ki-67双染与细胞学检测的特异性相当，且具有更高的灵敏性。

　　CINtec?PLUSp16/Ki-67免疫细胞化学双染检测能够同时检测出HPV持续感染后过度表达的p16和Ki-67，能更准确地发现潜在的高级别病变患者，提高宫颈癌前病变检出率，帮助对HPV检测筛选出的高危人群进行进一步精准的分流管理，不仅减轻了病理医生的工作强度，降低患者漏诊率，同时也显著降低了阴道镜的转诊率，减少了不必要的过度诊断。

　　前瞻性PALMS研究和宫颈癌筛查临床试验ATHENA研究的充分数据显示，相比传统细胞学，CINtec?PLUS检测可以实现使用最少检测数、检出最多CIN2+病变，可用于ASC-US的分流检测、LSIL的分流检测、高危型HPV阳性的分流检测。

　　新型组织学检测提高诊断准确性、锁定癌变

　　2012年，美国病理学家协会（CAP）和美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）联合发布的下生殖道HPV感染相关性的鳞状病变的命名计划（LAST）指南最终认定，p16是唯一有足够的临床研究数据证实其可用于宫颈癌前病变诊断的生物标志物，使用特定克隆号（E6H4）的p16INK4a抗体是全球唯一获得IVD认证的p16INK4a抗体。LAST指南推荐了四种对p16进行检测的建议：鉴别是HSIL还是类似非肿瘤性病变时；把握不定的CIN2诊断时；不同阅片人意见不一致时；细胞学或是HPV检测有高危病变的可能性，但组织学没有发现明显病变时。

　　梅平教授指出：「阴道镜活检组织学诊断是宫颈癌确诊的金标准，但传统方法仅依靠主观形态判断、缺乏客观标记，存在准确性低、一致性差等不足。CINtec?p16组织学检测结合形态学诊断，当病理学家之间的意见不一致时可提高病理医师诊断的准确性，更准确预测高级别病变的风险，可用于鉴别HSIL与非肿瘤性病变（鳞化、萎缩、修复）、有疑问的HSIL、CIN1预后应用、CIN2处理的指引。」

　　cobas?高危型HPV基因检测、CINtec?PLUS细胞学检测以及CINtec?p16组织学检测，能够灵敏、准确地为宫颈癌早期诊断、危险分层与治疗管理提供完整的解决方案，为患者带来全程获益，符合现行各大指南推荐的筛查路径，满足临床诊疗需求。