巨噬细胞：癌症治疗最终方向

　　巨噬细胞是免疫反应中的下游效应关键的执行者，在癌症发生过程中，巨噬细胞同样对于肿瘤微环境中的炎症反应具有重要的影响。近年来开发出的各类抗肿瘤疗法（化疗，放射性治疗，靶向药物，免疫疗法等）其最终的效应大多是通过肿瘤相关巨噬细胞（TumorAssociatedMacrophages，TAM）的功能实现的。由于化疗与放疗可能会对巨噬细胞产生双面面的影响（好的方面：促进肿瘤的清除；坏的方面：耐药性等）。因此，对TAM的深入了解对于我们发展肿瘤治疗手段是十分必要的。

　　总述

　　总得来讲，肿瘤微环境中遍布着大量的巨噬细胞（TAM），它们与肿瘤细胞，肿瘤干细胞，表皮细胞，成纤维细胞以及T/B细胞，NK细胞等存在高度的相互作用。虽然理论上讲巨噬细胞具有消灭肿瘤的能力，然而不断有实验证据表明TAM促进了肿瘤的恶化。

　　在肿瘤生长过程中TAM会发生大量的浸入，这一过程早就被认为是由单核细胞的聚集与增殖机制所调控的。然而最近在小鼠中的一项研究发现：许多组织中的巨噬细胞增殖事实上是独立于其骨髓细胞的。这一发现使得我们需要重新审视肿瘤微环境中TAM的来源以及其稳态调控的机制。一些研究认为TAM的稳态是由局部组织的单核细胞的增殖所调控的，然而另外一些研究则认为循环流动的单核细胞是TAM的来源。

　　弹性与多样性是巨噬细胞类型的两大特点。目前的研究认为单核细胞主要由两类构成：炎症性单核细胞（inflammatorymonocytes）以及巡逻性单核细胞（patrolingmonocytes）。在进入肿瘤微环境成为TAM的过程中，趋化因子CCL2-CCR2信号通路扮演了十分重要的角色。

　　在稳态情形下，单核细胞分布在身体的不同部位，并且根据需要分化出不同的形态与功能特征。最近的一些研究人员对其内在的分子机制进行了深入研究。例如，GATA-6被认为条控了腹腔巨噬细胞的生成，SPI-C对于脾脏红髓部的巨噬细胞分化具有重要作用，等等。

　　而在遇到外界刺激的情形下（例如微生物入侵，组织损伤，细胞因子信号以及代谢产物等），单核细胞/巨噬细胞则会经历“功能重建”的过程。类似于CD4+T细胞，巨噬细胞也分为M1，M2类型，分别参与了Th1与Th2的免疫效应过程。

　　特殊的是，局部组织以及肿瘤也会对巨噬细胞的功能产生影响。它们主要通过一些特定的细胞因子（比如TGF-b，CSF-1等）起到影响巨噬细胞的作用。鉴于巨噬细胞在肿瘤发生中的重要作用，我们需要对其功能的实现以及调控机制做深入的研究，以期寻找新的抗肿瘤靶点。

　　癌症疗法的“阴-阳”两面

　　围绕癌细胞进行的癌症疗法通过直接影响TAM的活性，或者通过调整肿瘤微环境的状态，起到影响其功能的目的。然而，TAM有时会促进癌症的清除，而有时则会加速癌症的恶化与病人的耐药性。

　　化疗

　　不可否认的是，在临床上化疗手段确实有“两面”的效果。虽然其内在的机制至今仍不完全清楚，但很多研究都指出免疫细胞，尤其是TAM参与了这一过程。理论上，化学药物通过阻断肿瘤细胞的增殖或存进肿瘤细胞凋亡起到遏制肿瘤发生的目的，然而这却无意中引发了“组织损伤”。机体会将这种肿瘤特异性的损伤误认为正常组织的受损，然后不可避免地启动由TAM主导的组织损伤修复机制。而这一效应的结果则是肿瘤会快速增长，并且患者会出现抗肿瘤化学治疗的耐药性。

　　靶向治疗

　　不论靶向药物设计的多么精准，在实践中它们还是会有意无意地影响免疫反应。Imatinib就是典型的其中一种靶向药物。在胃肠道间质瘤中，患者肿瘤组织中会有强烈的M1型的TAM反应，这对于肿瘤的清除很有效（虽然在其它肿瘤中并没有出现）。但在小鼠模型中，经过Imatinib治疗后，该药物通过抑制CSF1R-CSF1信号通路降低了TAM的数量，同时通过上调C/EBP信号通路将M1型的TAM反应转变为M2型的TAM反应。这种反应也出现在接受Imatinib治疗的患者身上。这一结果表明Imatinib间接地抑制了TAM清除肿瘤的能力。

　　放射性治疗

　　经过放射后，大量的髓系淋巴细胞增殖，同时释放大量炎性信号（IL-1）以及免疫抑制信号（TGF-b）。而不幸的是，巨噬细胞的大量聚集会导致肿瘤的复发。这与化疗后TAM引导的组织损伤修复情形十分相似。

　　巨噬细胞靶向修复

　　目前有两类常用的用于靶向修复单核细胞：抑制其聚集/直接杀伤；再教育（reeducation）。TAM的柔性使得可以设计合适的方法对其进行重置，从而变为抗肿瘤的有效武器。其中一类有效的刺激因子为IFN-γ，它是一类Th1细胞因子。临床上的实验已经证实IFN-γ对于引导卵巢癌免疫反应疗效显着，而且没有明显副作用。

　　另外，如一些细菌类似物，TLR的激活剂等也在临床前与临床的试验中。一种完全人源化的CD40阻断型抗体CD40配合化疗在治疗胰腺癌病人的临床试验中效果显着。在小鼠胰腺癌模型中，CD40阻断型抗体能够有效提高APC表面MHC-II与CD86的表达量。在其它方面，有一些趋化因子可以促进巨噬细胞向肿瘤微环境中迁移。