肿瘤个体化用药的重要性

　　肿瘤是伴随着人类的出现而出现的。有考古发现人类发现肿瘤已有3000年以上历史。不仅人类患肿瘤，动、植物也有肿瘤。直到19世纪应用显微镜后，才建立了目前肿瘤学的框架。20世纪以来，由于自然科学的发展、基础理论研究与新技术的应用，肿瘤学研究有了长足的进步。尽管恶性肿瘤已成为人类致死的第1或第2位原因，但肿瘤学的进展已使肿瘤患者的1／3有根治希望。

　　1943年第一个化疗药物氮芥的发现开启了肿瘤内科治疗的历史，至今已有70年。细胞毒药物作为60年代肿瘤内科治疗的主要方式，它有效率低于5%。到2002年第一个靶向治疗药物易瑞沙的上市，开启了肿瘤靶向治疗的时代。但是当时靶向药物的有效率仅为20%-30%。一直到2005年人们逐渐意识到靶向药物的作用是一个分子事件，根据不同人的不同基因特征，其用药效果不同。因此逐渐进入到分子导向的个体化治疗的时代。通过分子标志物筛选药物敏感优势人群，肿瘤药物的有效率大大提高，达到50%以上，患者的生存期延长。

　　目前肿瘤的个体化治疗已经被各国专家肯定，并且写入肿瘤临床指南及治疗共识，但是，值得注意的是：某些药物的应用必须检测患者的基因型。那么什么是个体化用药？

　　个体化用药是运用新型分子分析方法，根据病人的基因特征来帮助医师和病人选择最有效的治疗药物，更好地控制疾病的进展，从而实现最佳的医学治疗效果。简单地说是在合适的时间给合适的病人施行合适的治疗。因为相同的病症给予相同的剂量的相同治疗药物，对一些患者具有治疗作用，对另一些患者却不起作用，还有一些患者反而有毒副作用。这种药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释。引起药物反应个体差异的机制中基因型占70%决定因素。因此诞生了药物基因组学。

　　标准化用药和个体化用药差别分析

　　相对于个体化用药，标准化用药是指对不同的肿瘤患者实行标准化化疗。标准化用药治疗，其中低于30%的患者有效，而大于70%的患者需要换药，换药后仍有很多患者无效而继续换药，有些患者一直到最后都没有找到适合他的治疗方案，而死于化疗药物的毒副作用。

　　而个体化用药是根据不同肿瘤患者的基因型来选择治疗药物，给予个体化的治疗方案。这样就可以筛选出最合适的治疗方案，反应率至少提高一倍，治疗时间窗口大大提前，治疗成本和副作答复降低。

　　分子导向的个体化用药意义非常大，从政策指南上，学术理论上和临床实践方面都有足够的支持。NCCN也要求用药前必须进行敏感人群的筛选。如非小细胞肺癌如果EGFR突变阴性患者进行标准一线治疗，如果EGFR突变阳性患者推荐易瑞沙靶向治疗。结直肠癌仅KRAS野生型患者应用西妥昔单抗或帕尼单抗。另外非小细胞肺癌化疗药物标志物ERCC1、RRM1等也作为预后和预测生物标记物。肺癌靶向治疗药物是通过抑制EGFR通路来起作用，主要有两大类，一个是酪氨酸激酶抑制剂类如易瑞沙、特罗凯。

　　另一类是单克隆抗体类，如西妥昔单抗、帕尼单抗等。酪氨酸激酶抑制剂作用机理是能竞争性地与酪氨酸激酶ATP结合位点结合，从而抑制ATP与TK的结合，抑制TK的活化及自动磷酸化，从而抑制信号向下传递。单克隆抗体类作用机理是能特异性与表皮生长因子受体结合，且亲和力远高于内源性配体，因此能阻断内源性配体介导EGFR信号传导通路。

　　那么，为什么EGFR突变患者酪氨酸激酶抑制剂类药物敏感呢？现在认为是EGFR突变后酪氨酸激酶空间构象改变，使易瑞沙结合更牢固。那么，为什么KRAS突变后单抗类药物耐药呢？KRAS处于EGFR信号通路的下游，在生理情况下，EGFR信号通路活化后，Kras蛋白短暂激活，其后迅速失活，Kras激活/失活效应是受控的。当Kras和BRAF基因发生突变后，其编码生成的蛋白产物无需接受上游信号蛋白的活化便始终处于激活状态，从而启动下游细胞信号转导途径，引起细胞增殖。

　　易瑞沙和特罗凯的敏感性和耐药性检测位点目前公认的有40多个，新的位点也不断被发现和证实。现在大多数公司因成本考虑检测几个热点的突变位点，并非检测全部位点，而这些相对突变比例比较低的位点突变也会导致敏感性和耐药性的改变。外显子19和21中的突变占总突变的90%以上，因此我们的医学方案1里面包括了外显子19和21加外显子20里面的耐药性位点T790M，而方案3是全方案，包括18-21外显子。

　　铂类药物最常见的化疗药物之一，铂类药物进入细胞，与肿瘤细胞内DNA结合，导致DNA结构改变，DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡。ERCC1参与DNA链的切割和损伤识别，ERCC1可以识别错配区域，切除错配区域，形成修复好的DNA。因此ERCC1高表达的患者对铂类药物敏感性降低。

　　在标准治疗下肿瘤药物的有效率仅为20%。在分子导向的抗肿瘤药物的有效率大大提高，如格列卫，通过检测BCR-ABL基因有效率达到80%，易瑞沙通过检测EGFR基因有效率达到70%，威罗菲尼和克卓替尼也通过检测基因有效率也达到50%。如易瑞沙，在不加选择的中国肿瘤患者有效率为34.2%，而EGFR突变型患者有效率为77.8%，有效率提高40%以上。又比如吉西他滨，在RRM1表达高的患者有效率为23%，而在RRM1表达低的患者有效率为56%，有效率提高30%以上。还比如EGFR突变患者用易瑞沙比野生型患者生存期显著延长。特罗凯也是同样的结果。KRAS/BRAF野生型患者用西妥昔单抗比突变型患者生存期显著延长。ERCC1低表达的患者比高表达的患者用铂类药物后生存期显著延长。TUBB3低表达的患者比高表达的患者用抗微管类类药物后生存期显著延长。

　　分子导向的个体化用药在政策指南上、学术理论上、临床实践上均有强大的支持，个体化用药可以提高药物疗效，降低毒副作用，抓住治疗良机，节省大笔治疗费用。因此分子导向的肿瘤个体化治疗的开展迫在眉睫，对于肿瘤的治疗意义重大。