大数据科学引领肿瘤精准医疗新体系

　　全球范围内，结直肠癌(CRC)发病率居恶性肿瘤第3位，死亡率居第4位，严重威胁人类健康。目前，进展期CRC的治疗主要基于根治性手术和辅助化疗的综合手段，而辅助治疗策略的制定依赖患者的TNM分期。然而，传统的TNM分期系统已无法精准地预测愈发细化的分期对应的预后，这可能导致临床医生错估患者的死亡风险，引起辅助治疗的差异。本研究团队分析了美国监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库内CRC患者的随访数据，依托大数据科学进行数学建模，建立了一套新型的CRC预后预测系统——T-plus分期系统。同时，利用浙江大学肿瘤研究所随访25年的自主数据库对比验证T- plus分期系统的可靠性，相较于传统的TNM分期系统，T-plus系统赋予T分期更高的权重，摒弃了以N分期来区分Ⅱ/Ⅲ期CRC的原则。

　　我们的研究提示，今后的TNM分期系统应考虑赋予T分期更高权重，须通过非线性改造提升分期与患者预后风险的匹配度。目前，本课题的研究成果已发表SCI论文2篇，并于2016年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(ASCO-GI)进行壁报展示;丁克峰教授也获邀在2016年亚太胃肠道肿瘤峰会进行大会报告，就T-plus分期系统与国际同道们展开了深入交流与探讨。

　　临床实际与传统预测的“反常现象”

　　目前，美国癌症联合会(AJCC)第7版TNM分期系统被广泛用于预测CRC患者的预后，是指导治疗和临床研究的重要工具。TNM分期系统最早源自1932年提出的杜克斯(Dukes)分期，其基本规则沿用至今。首先，依据淋巴结是否转移(N分期)分成N0和N1/2，淋巴结无转移的N0组再根据肿瘤浸润深度(T分期)分为Ⅰ期(T1~2N0)或Ⅱ期(T3~4N0)，有淋巴结转移但无远处转移者均为Ⅲ期(T1~4N1~2);有远处转移者均列为Ⅳ期(T1~4N0~2M1)。同时，为了精细预测预后，实施个体化辅助治疗，TNM分期系统还发展出亚分期(以a、b、c表示)。

　　优质的肿瘤分期系统应该具备如下3个特征：①同质性，即同一分期患者预后相似;②判别力，即不同分期的患者预后明显不同;③单一趋势性，即分期高的患者预后应明显劣于分期低的患者。通常而言，分期越高患者的复发风险越高，其生存率则会相应降低。

　　然而，根据本单位25年的临床观察及随访分析，我们发现部分Ⅱb/c期患者预后明显差于Ⅲa期患者，这是广为所知的TNM分期在CRC患者中的 “反常现象”。韩国、欧洲及美国SEER数据库中也存在这一“反常现象”(图1)。这种“反常现象”会误导临床医生轻视Ⅱb/c期而高估Ⅲa期患者的预后风险，进而导致辅助治疗的差异。因此，有必要改进现有的TNM分期系统，以便更精准地预测CRC患者的预后，从而实施个体化辅助治疗、提高患者的长期生存率。

　　大数据科学助力结直肠新型分期系统的构建

　　如何构建一个更加优质的分期系统?我们认为需要解决的首要问题是通过分析来自SEER的大规模数据以明确造成TNM分期“反常现象”的原因。但是，对于临床医生而言，处理如此大规模的数据是相当棘手的，这在当时也成了我们继续前进的最大阻力。

　　随着大数据科学的发展，新型的数据分析方式已应用于多个领域。在浙江工商大学统计与数学学院郭宝才副教授的帮助下，我们对SEER数据库中 1992-2004年登记的CRC患者的摘要信息进行分析。研究排除0期和Ⅳ期而只针对无远处转移的CRC患者，以5年实际生存率为因变量，以T、N分期为协变量，构建回归方程来分析T、N分期对生存率的影响权重。结果显示，对于CRC，T分期的权重大于N分期，这一现象在直肠癌中更为显著。

　　因此，根据T分期与N分期的不同权重，我们重新对25种TN组合进行聚类分析，得到改良的新型分期系统——T-plus分期系统(表)。该系统的改进在于赋予T分期更高的权重，摒弃以N分期来区分Ⅱ/Ⅲ期CRC的原则，从而消除了之前提到的“反常现象”。

　　为验证T-plus分期系统的可靠性，在浙江大学生物医学工程与仪器科学学院李劲松教授团队的帮助下，我们采用浙江大学肿瘤研究所的直肠癌数据库再次进行分析。以第7版TNM分期为参照，通过分析T-plus分期系统的同质性、判别力及单一趋势性评判其优劣。研究发现，T-plus分期和第7版TNM分期系统用于中国CRC患者的预后判断时，其同质性和判别力相当，而T-plus分期的单一趋势性显著优于第7版TNM分期系统。

　　另外，研究团队结合采用列线图(nomogram)分析再次验证T-plus分期系统的科学性。通过针对浙江大学肿瘤研究所自主CRC数据库的随访信息构建基于nomogram分析的Nomo分期系统，我们发现Nomo分期系统中TN组合的排列方式和T-plus分期类似，均打破了现有TNM分期系统以淋巴结是否转移区分Ⅱ/Ⅲ期的原则。

　　以上结果均表明，赋予T分期更高的权重从而废弃通过淋巴结是否转移判断Ⅱ/Ⅲ期的原则是合理且普遍适用的。

　　Ⅱ/Ⅲ期CRC患者之间分期与预后不符的“反常现象”是普遍存在的。我们通过结合大数据科学技术，采用一些数学建模的方法，明确“反常现象”出现的原因在于T分期的权重被过分低估。尽管国外也有学者提出T分期对CRC患者生存的贡献更大，但并未进一步构建合理的新分期系统。我们根据上述结论构建了提高T分期权重的T-plus分期系统，T-plus是对现有AJCC TNM分期系统的改良，便于临床应用，解决了“反常现象”，使得CRC患者的后续治疗更具个体化与精准化。T-plus分期的构建是基于美国SEER数据库的数据分析，同时采用来自浙江大学肿瘤研究所自主数据库的随访信息对T-plus分期的同质性、判别力及单一趋势性进行验证，证明其在中国患者中也具有很好的表现。

　　开拓创新，迈入结直肠癌精准医疗新阶段

　　需要注意的是，T-plus分期将部分可能接受辅助治疗的Ⅲa期患者调整为Ⅰ或Ⅱ期。然而，这部分患者具有较好的预后究竟是源自辅助治疗的贡献还是其本身的生物学特质尚不清楚。已有研究显示，不接受化疗的Ⅲa期患者预后仍然优于Ⅱ期患者，且辅助化疗对预后的改善幅度无法填补Ⅱ期与Ⅲa期患者的生存差距。因此，可以推测两者生存率的差异并非辅助治疗所致。但这种推断尚需根据辅助治疗对大样本数据进行分层分析予以证明，这也是我们团队之后需要进一步深入研究的课题方向之一。

　　TNM分期只考虑了浸润深度和淋巴结状况两个解剖因素，而越来越多的因素已被证实与结直肠癌(CRC)患者的预后相关。因此，传统分期已无法胜任精准医学和临床研究的要求。在TNM分期系统基础上，进一步综合分子病理指标有助于更精准地判断CRC患者的预后。但是，目前传统的TNM分期和前沿的分子分型是割裂的，缺乏客观公认的方法将这两方面信息加以整合。这导致临床医生只能将分子病理指标作为TNM分期以外的附加因素予以考虑，使得辅助治疗的决策过程混杂了很多主观的判断。将CRC患者预后的判断过程变得更加科学客观，是精准医学发展的必然要求。

　　当今，决策越来越依靠数据和分析而不是直觉和经验。解决上述问题首先需要数据的支撑，以保证研究结果的普遍适用性。2016年1月美国宣布启动攻克癌症的“登月计划”，利用大数据改善肿瘤预后是核心工作之一;我国“十三五”计划也明确指出要推广精准医疗在临床中的应用。我们认为，在肿瘤精准医疗体系建立的过程中，大数据的重要性日益凸显，大数据科学将发挥无可限量的作用。

　　处理大数据的难点在于理解数据并从中挖掘有价值的规律，传统的统计分析方式难以胜任这一要求。机器学习是近年兴起的涉及概率论、统计学及计算复杂性理论的多领域交叉学科。机器学习能够从数据中挖掘规律，进而对未知数据进行预测，是处理复杂数据的关键技术。随着数据量的增加，机器学习算法可以不断提升其预测能力，实现“学习”的过程，是一种人工智能技术。通过机器学习算法整合临床与分子信息构建恶性肿瘤的预后系统，是目前研究的前沿。

　　我们的研究团队后期计划依托大型数据库，借助于浙江大学交叉学科合作的优势，在大数据科学的背景下，应用机器学习技术，通过整合共识性的解剖病理和分子病理信息构建非线性模型，用以更为精准地预测CRC，并构建基于预测模型的移动应用和CRC患者电子化随访登记系统。