乳腺癌药物治疗结直肠癌，效果令人惊叹！

　　“对于这些接受大量前期治疗的患者，这一结果令人惊奇，它表明了HER2作为治疗靶点在结直肠癌治疗中的意义。即使只能应用于一小部分患者，这一研究仍然具有突破性意义。”

　　1、小研究，大结果

　　HERCULES试验由意大利的研究人员带领其他4个意大利癌症中心的同事完成。从2012年8月至2015年5月，研究人员招募了914位KRAS野生型（2号外显子，12&13密码子）的转移性结直肠癌患者，其中5%为HER2阳性。2名患者在入组前死亡，最终27名患者符合试验条件，多数患者为远端结肠肿瘤并发生广泛转移。

　　接近75%的患者在入组前至少接受过4种治疗方案，前期治疗的中位生存时间为20个月。值得注意的是，所有患者之前均接受过表皮生长因子受体靶向治疗，然而无论是应用西妥昔单抗还是帕尼单抗，15名患者中没有一例表现为客观缓解。

　　患者入组后接受HER2靶向联合治疗。静脉应用抗HER2抗体曲妥珠单抗，首次剂量4mg/kg，随后每周一次2mg/kg。口服酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼1000mg/天，21天为1周期。

　　试验的中位随访时间为94周，其中1例（4%）表现为完全缓解，7例（26%）部分缓解，12例（44%）评价为稳定。根据RECIST 1.1标准，8位（30%）患者表现为总体客观缓解；而在12例评价为稳定的患者中，8位患者总体缓解的持续时间超过16周。

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　　总体而言，59%的入组患者达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定持续时间超过16周，缓解持续的中位时间为38周。此外，在25例评价为影像学缓解的患者中，有21位（84%）患者出现肿瘤缩小。入组患者的中位无进展生存时间为21周，中位总生存时间为46周。

　　特别值得一提的是，有12位（45%）患者在治疗1年后仍然存活。

　　2、副反应

　　在治疗过程中，超过3/4的患者出现腹泻，约一半的患者出现皮疹或疲劳，1/3的患者出现甲沟炎，然而毒性反应均未达到4到5级，也没有患者出现治疗相关的心脏毒性。

　　治疗期间有3三位患者因拉帕替尼的副反应减少用药剂量，但没有患者因副反应而中止治疗或退出试验。

　　研究人员表示，与其他三线治疗相比HERACLES研究结果具有重大意义。例如，仅有1%到4%的患者对多靶点激酶抑制剂瑞格非尼表现为客观缓解，而三氟胸苷-胸苷酸磷化酶抑制剂TAS-102的客观缓解率则仅为2%。我们的结果表明HER2扩增与转移性结直肠癌密切相关，且目前已有的检测手段可以用于筛查HER2阳性的结直肠癌患者。

　　3、能应用到临床吗？

　　当被问到HERACLES研究的进一步临床应用时，研究人员说：“对于已经接受过几轮治疗的结直肠癌患者，转移灶已经没有任何机会再回缩，因为目前没有对这种病人有效的药物。”事实上，意大利团队报告的缓解率是既往这种治疗后复发的患者比例最高的。

　　在KRAS密码子12/13野生型的转移性肿瘤中HER2基因突变的发生率为3%~5%。Schmoll博士表示，虽然这一研究结果只与一小部分患者有关，但这代表了新的分子靶向治疗的趋势：在结直肠癌中有不同的分子靶点亚组，对应不同的特异性治疗，而现在又有了一个新的亚组。

　　这一试验的患者对所有现有的治疗均无效、在预期生存时间极短的患者中取得如此之高的疗效，意味着这种新的治疗手段必将成为一线治疗方案。事实上，针对这一治疗方案的临床试验已经开始！