遗传性非息肉病性大肠癌患者家系除有癌肿发生的家族聚集性外。往往发病年龄轻,提示很可能是遗传易感性起主要作用。因此,一些国外学者用遗传连锁分析开始在这些家族中寻找与遗传性非息肉病性大肠癌发生相关的肿瘤易感基因。如果有一标记与该疾病间存在明确的连锁关系,则意味着该标记可能位于或邻近于这一致病基因。
首先对一些已知的抗癌基因如P53、DCC和APC基因等与遗传性非息肉病性大肠癌发生进行连锁分析,均末提示它们间有连锁性。随后又扩大了研究范围,重点对两大遗传性非息肉病性大肠癌家族用250种分布于整个基因组的标记进行连锁分析,结果还是没有得到结论。然而又有一27岁的家族成员患了结肠癌,提示这些家族中确实有遗传因素的参与。法国巴黎的Jean Weissenbach小组和Marshfield医学研究基金的James Weber等发明了一组新的DNA指纹探针—微小卫星DNA(microsatellite DNA),即短的重复DNA序列,它们散在分市于整个基因组。这些序列的长度在每一个体间差别很大,因此为遗传连锁研究提供了高度有信息性的标记。这种新的遗传标记的发现为整个研究的进展提供了可靠的保证。Vogelstein等用微小卫星DNA作为标记进行连锁分析,发现2号染色体亡的D2S123标记与遗传性非息肉病性大肠癌发生有遗传连锁关系,提示在此标记附近很可能有一与遗传性非息肉病性大肠癌发生相关的基因。
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