DNA修复基因多态与胰腺癌发病的关系

　　而吸烟除了能导致靶细胞的DNA损伤和突变以外，还能产生自由基和氧化物。虽然细胞代谢致癌物的作用强度可能决定DNA遭受损伤的程度。但细胞内有一系列的DNA修复机制可修复致癌物造成的损伤，维护基因组的稳定性。人体DNA的损伤修复机制大致分为三类：直接修复，切除修复及重级修复，其中切除修复最为普遍。

　　最近有研究认为，烟草和膳食中的许多致癌物和促部物可产生引起DNA损伤的活性氧自由基，而氧自由基攻击DNA形成的主要产物8-羟基鸟嘌呤在肿瘤的发生中具有重要作用。oh'Gua是一种高度致突变性损伤，此种异常碱基不能阻止DNA链延伸，在复制时由于空间构象改变使该碱优先与腺嘌呤配对，所以oh'Gua如果不能得到及时和有效的修复，DNA复制时可引起G：C-T：A颠换突变。最近，Radicella等克隆了人OGGI基因，该基因产物hOgg1具有DNA糖苷酶和AP裂解酶活性，可特异切除修复oh'Gua以及自发碱基丢失，或因DNA糖苷化作用产生阻断DNA复制的脱嘌呤或脱嘧啶位点。研究发现hOGGI基因具有多态性，其中第七外显子第1245位碱基C/G多态，使326位密码子或编码丝氨酸或编码半胱氨酸。体外实验表明，hOGG1-Cys326蛋白，提示携带326Cys等位基因的个体可能存在修复能力低下或缺陷。国外的研究发现胰腺癌的人的胰腺组织中ohGua水平显著高于正常人及慢性胰腺炎患者，提示特异切除修复ohGua的hOGG1基因多态可能与胰腺癌的易感性有关。

　　而XRCC1是碱基切除修复系统中的另一重要成分，体外实验发现XRCC1缺陷的细胞染色体缺失频率增加，对离子辐射，烷化剂等致突变剂异常敏感。XRCC1蛋白主要通过激活多聚核苷酸激酶的3'端磷酸酶和5'端磷酸激酶活性，并作为分子支架结合PNK，DNA连接酶III，DNA聚合酶，促进DNA单链断裂修复和碱基切除修复，故其在维持基因组稳定方面十分关键。XRCC1基因在进化保守区有单核苷酸多态，即26304C-T和28152G-A突变，导致其蛋白质氨基酸的取代改变。这两个位点的多态与口腔癌，咽喉癌，肺癌，结肠癌，胃癌，乳腺癌等肿瘤易感性及某些DNA加合物含量有关。XRCC1的399Gln等位基因与人类组织中的DNA加合物含量有关，但目前尚未在与胰腺癌关系的研究中获得肯定的结论。一项以人群为基础的病例对照研究中没有发现高加索人群，非洲裔美国人及亚洲人种中XRCC1与胰腺癌之间存在关联，但是发现吸烟与XRCC1存在着交互作用，同时发现女性中XRCC1和GSTM1/GSTT1基因缺失之间也存在着交互作用。此研究证明XRCC1399Gln等位基因可能是导致胰腺癌发生的潜在基因。

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