肝癌靶向药物机理

　　早期肝癌且剩余肝组织功能正常者，手术切除或肝移植可能会治愈肝癌。但是，病人早期一般没有什么不适。近70%的患者身体出现不适症状来就诊时，往往已属中晚期，已经错过了手术治疗时机，病人的身体状况或病情已经不允许手术。只有大约15%的肝癌患者适合手术切除。肝癌的治疗非常困难。目前，肝癌的治疗方案取决于疾病的分期、残余肝功能及患者全身状况。肝癌新治疗靶点的发现对治疗肝癌的创新药物设计提供重要线索和途径，肝癌靶向药物多吉美已经广泛的使用在了晚期肝癌的一线治疗。

　　如果发现时是癌症早期并且剩余肝脏是健康的，进行手术、肝移植、化疗是肝癌早期患常见治疗方案。临床上很多中晚期肝癌患者也会给予化学治疗，而化疗药物最大缺点是缺乏组织选择性，在体内广泛分布，因此在发挥疗效的同时往往产生较严重的全身性毒副作用，如骨髓抑制(白细胞下降，免疫抑制、乏力)、消化道上皮细胞的毒性(恶心呕吐)和毛发细胞的毒性(毛发脱落)等，从而严重影响化疗效果。靶向抗肿瘤药物在减少传统化疗药物的全身性毒副作用和提高疗效方面具有一定的优越性，因为此类药物具有特定的组织分布特征，在靶向载药系统的作用下，可将药物有效地输送至肝脏的病变部位，提高药物在病灶部位的局部浓度，最大程度的减少药物在全身平均分布，减少用药剂量和给药次数，从而可提高药物的治疗指数，降低其全身性严重毒副作用。

　　肝癌靶向药物的治疗主要以RAF/MAPK/ERK传导通路及多靶点治疗药物和RAS基因药物的研发较为知名。其中，最具代表性的要算多吉美，多吉美使亚太地区晚期肝细胞癌或原发肝癌患者的总生存期显著延长47.3%，疾病进展时间显著延长74%。后者目前还是处在新药研发阶段，最具代表性的要算安卓健。

　　真核细胞中存在的RAF/MAPK/ERK传导通路，其主要功能是通过RAS、RAF、MEK及ERK特异性级联磷酸化，将信号由细胞外传入细胞核，作为RAF激酶的下游底物，激活的MEK可使ERK磷酸化，ERK通过作用于多种底物并调节细胞功能。如果该通路被过度激活，就会加速细胞增殖和延长细胞生存期，从而导致肿瘤的形成和发展。RAF/MAPK/ERK通路的活化在肝细胞肝癌中是一种常见现象。这一传导路径的异常活化会多方面地促进肝细胞肝癌的发生，使细胞增生加快。RAF激酶的3个同工酶中，C-RAF在大多数人体组织中表达，主要存在于富含血管的实体肿瘤，在肿瘤形成及发展中起重要作用。RAF/MAPK/ERK通路可作为抗肝细胞肿瘤的重要靶点。索拉非尼是首个主要针对RAF激酶的口服多靶点抗肿瘤药物。

　　Ras基因参与了控制基因转录的激酶信号传导路径，从而能调节细胞的生长与分化。为了打「开」这条路径，Ras必需藉由脂肪酸转移酵素所参与的后修饰作用，使其镶嵌至细胞膜并具备活性。Ras蛋白会与GTP紧密的结合，进而使这条信号传递路径处于开通的状态，藉此诱导细胞的生长与增生。研究发现，安卓健能有效地抑制癌细胞的转移并启动癌细胞的程序性凋亡和自噬作用，进而杀死癌细胞。研发团队更明确地以实验证明，安卓健在癌细胞里所扮演的角色为蛋白质脂肪酸转移酵素抑制剂，藉由抑制蛋白质脂肪酸转移酵素的活性，间接地抑制主导癌细胞增生的重要讯息传递上游因子Ras，开启癌细胞走向死亡的途径。

　　肝癌发病机理很复杂，靶向药物可发挥双重抑制和阻断的抗肝癌作用,但也存在局限性：肝癌靶向药物的的客观有效率非常低，仅对2%的肝癌患者有效，也有一定的副作用，包括高血压、手足综合征、消化道出血等;并且靶向药物价格非常昂贵，一个月几万元没有纳入医保范围内，一般的癌症患者家庭难以承担。因此肝癌的靶向药物治疗可以作为一个治疗方案，但不能盲目的去使用，以免加重病人一些负担。

（实习编辑：许晓静）