肺癌化疗耐药的逆转策略

2015-03-04 来源：健客网社区标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：近年来国内外学者就逆转肿瘤细胞多药耐药进行了多方位探讨，体外被证实具有逆转耐药活性的化合物或生物制剂，包括：

　　①钙通道阻滞剂；②钙调蛋白拮抗剂；③免疫调节剂；④类固醇激素；⑤雌激素拮抗剂。由于临床肺癌患者有原发性耐药以及体内肿瘤细胞耐药倍数较低，目前还没有一种逆转化疗多药耐药的方法在临床广泛应用，主要原因包括:①现有逆转剂老药新用，逆转耐药往往不是其主要功能，临床毒副作用大；②生物制剂在体内不稳定，难以作用到靶点；③临床耐药往往数种机制同时参与，只对单一机制起作用的逆转剂难以发挥显著的效应。国内外学者正在积极寻找高效、低毒、功能专一性强且作用靶点广泛的肿瘤耐药逆转剂。

　　(一)逆转耐药分子介导的MDR

　　P-gp是一种能量依赖性药物输出泵，能将细胞内药物“泵”出细胞外。与P-gp有关的MDR一般称为典型MDR，易引起典型MDR的药物一般是天然来源的疏水性药物，如长春花性物碱，应用抑制P-gp的药物是逆转MDR的一个重要手段。如钙通道阻断剂导搏定能阻断P-gp功能，并能克服肿瘤MDR。GST在烷化剂类化疗药物诱导耐药中起重要作用。小细胞肺癌的GST表达远远低于肺腺癌和肺鳞癌，因此，临床上小细胞肺癌对化疗较为敏感。用GST抑制剂可以增加许多耐药细胞对烷化剂等化疗药物的敏感程度。DNA损伤修复的增加是亦参与耐药机制产生，用同样剂量的顺铂处理耐药细胞株和敏感细胞株，耐药细胞DNA修复合成的增加是敏感细胞的3倍，敏感细胞在顺铂处理后24小时，DNA修复恢复正常水平，而耐药细胞株的DNA修复合成持续升高，DNA修复抑制剂也可以用来逆转耐药。

　　(二)耐药基因siRNA

　　siRNA是新近发展起来的一种封闭基因表达的有效方法，它将与目的基因同源的含21～23个核苷酸的小分子干扰RNA片段导入靶细胞，与细胞内的内切酶、解旋酶形成诱导沉默复合体，并以siRNA为模板特异地识别其同源基因mRNA并对其进行递进式剪切，形成强有效的瀑布效应，诱导序列特异性的降解，从而抑制基因表达。针对耐药逆转药物的靶向性和导入性差的两大困难，新型MRP基因siRNA提供了一条高效和特异的逆转耐药策略，设计以MRP基因为靶标的siRNA，体外导入肺癌多药耐药细胞，使肺癌耐药治疗达到最佳效果。通过采用脂质体将以MRP、bcl-2基因为靶标的siRNA分别或联合转入肺癌耐药细胞株，发现以MRP为靶标的siRNA明显抑制MRP蛋白和mRNA的表达，同时MRP-siRNA也协同以bcl-2为靶标的siRNA对bcl-2蛋白和mRNA表达的抑制，增加肺癌细胞药物敏感性，耐药基因siRNA为成功逆转肺癌耐药提供全新的有效治疗途径。

　　目前，中晚期非小细胞肺癌经验性化疗疗效停滞于平台期，致力于寻找各种敏感的化疗耐药分子标志和高效的耐药逆转剂具有广泛的应用前景，尤其是根据肺癌患者化疗耐药分子标志，精确选择并制定特异化疗方案，科学调整个体化剂量，从而真正实现肺癌个体化性化疗方案疗效的新飞跃。

（实习编辑：许晓静）