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Roche发表TLR7激动剂RO7020531对慢乙肝模型免疫调节效用

2018-05-05 来源:肝脏时间  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:RO7020531是一种TLR7选择性激动剂RO7011785的双重前药。通过RO7011785离体刺激人PBMC引发诱导IFNα和各种细胞因子和趋化因子,如TNFα,IL-6和IP-10的产生。

慢乙肝是全球公共卫生领域的一个主要问题。功能性修复慢乙肝患者的免疫功能或是未来的一个关键治疗手段。因此需要一种免疫增强剂来修复HBV特异性B细胞和T细胞应答。RO7020531是一种口服给要的小分子化合物,目前正在进行PhaseI期试验测试其调节免疫应答以抗HBV感染的潜能。在此次的2018EASL上,Roche公司研究人员报道了这种化合物的主要特征及其在临床前研究中的抗HBV效应。

使用过表达TLR3,7,8和9的适当细胞系和人类PBMC进行效力,特异性和细胞毒性的体外评估。在携带乙型肝炎病毒基因组的重组腺相关病毒(AAVHBV)的C57BL/6小鼠或SCID小鼠模型中研究体内功效。通过定量聚合酶链式反应(qPCR),HBsAg化学发光免疫分析(CLIA),HBeAgCLIA试剂盒和小鼠IgGELISA开发试剂盒分别测定小鼠血清中HBVDNA,HBsAg和HBeAg的水平。

RO7020531是一种TLR7选择性激动剂RO7011785的双重前药。通过RO7011785离体刺激人PBMC引发诱导IFNα和各种细胞因子和趋化因子,如TNFα,IL-6和IP-10的产生。PBMC中浆细胞样树突状细胞(pDC)和单核细胞的消耗大大降低了由RO7011785诱导的IFNα和IL-6的产生。

在小鼠模型中,RO7020531主要在脾和淋巴结中刺激I型干扰素应答,但不在胃肠道(GI)道中。此外,在AAV-HBV小鼠模型中观察到RO7020531抗HBV作用呈现剂量依赖性方式,其中TLR7激动剂显著降低HBVDNA和HBsAg水平。在AAV-HBV模型中重现了由RO7020531引发的先天免疫反应,例如细胞因子和干扰素刺激基因(ISG)的上调。

值得注意的是,RO7020531抑制病毒血症和降低HBsAg的能力取决于适应性免疫反应,因为这些抗病毒效应在使用SCID小鼠的AAV-HBV模型中基本被废除,其中TandB细胞不存在。实际上,研究人员证实了RO7020531可促进血清中抗-HBs抗体的出现并使脾脏中HBsAg特异性T和B细胞增加。

小分子RO7020531代表了一种有前途的抗HBV药物,具有引发先天性和HBV特异性适应性免疫应答以减少HBVDNA和HBsAg的潜力。这些独特的特征确保了可以进一步评估该分子在临床环境中的抗HBV功效。

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