超全总结！乙肝的抗病毒治疗

一、HBV抗病毒治疗的适应证

HBV感染抗病毒治疗的适应证主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度决定。

接受抗病毒治疗的CHB人群需同时满足以下条件：

1.HBVDNA水平

HBeAg阳性者，HBVDNA≥20000IU/mL（相当于105拷贝/mL）；HBeAg阴性者，HBVDNA≥2000IU/mL（相当于104拷贝/mL）；

2.ALT水平

一般要求ALT持续升高≥2×ULN；如应用IFN治疗，一般情况下ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN。

对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情况之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗。

①存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上。

②ALT持续处于1~2×ULN之间，特别是年龄>30岁者，建议行肝组织活检或无创性肝纤维化检查，若明确有肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。

③ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄>30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性肝纤维化检查，若明确有肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。

④存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况如何，均建议积极抗病毒治疗。

二、HBV抗病毒治疗的药物

治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、乙醇、免疫等因素所致的ALT升高。目前临床上主要存在两种抗病毒治疗即核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素。

1.干扰素：（普通lFNα和PeglFNα）

（1）治疗指征：

在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望近年内生育的患者、期望短期内完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑PegIFNα治疗。

?具有以下因素的HBeAg阳性CHB患者接受PegIFNα治疗HBeAg血清学转换率更高：

①HBVDNA<2×108IU/mL；

②高ALT水平；

③基因型为A或B型；

④基线低HBsAg水平；

⑤肝组织炎症坏死G2以上。

（2）换药依据：

HBeAg阳性CHB患者若经过24周治疗HBsAg定量仍>20000IU/mL，建议停止PegIFNα治疗，改用NAs治疗。

HBeAg阴性CHB患者如经12周治疗后HBsAg未下降且HBVDNA水平较基线下降<2log10IU/mL，应考虑停止PegIFNα治疗，改用NAs治疗。

（3）IFNα治疗的禁忌证：

绝对禁忌证：

包括妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史（有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染、视网膜疾病、心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基础疾病。

相对禁忌证：

包括甲状腺疾病、既往有抑郁症史、未有效控制的糖尿病和高血压病、治疗前中性粒细胞计数<1.5×109/L和（或）PLT计数<90×109/L。

2.核苷（酸）类似物（NAs）

恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）、拉米夫定（LAM）。

（1）药物特点：

ETV和TDF有较好的HBeAg血清学转换、HBVDNA转阴、肝纤维化改善及肝硬化逆转。其中TDF优于ETV。严重肝病患者应用ETV有发生乳酸酸中毒的报道，需定期检测血乳酸。长期用TDF的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。

LdT的抗病毒活性优于LAM，且耐药发生率低于LAM，但总体耐药率仍偏高。发生肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等的个案报道，治疗过程中需定期检测CK（肌酸激酶）。

（2）联合用药：

ADV联合LAM，对于LAM耐药的CHB患者能有效抑制HBVDNA复制，且联合用药者对ADV的耐药发生率更低。ADV长期使用后可能导致低磷血症和骨软化风险，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病，特别是范可尼综合征的发生。故需要定期检测血钙、血磷。

无论是LAM耐药、ADV耐药、ETV耐药还是ADV应答不佳、LAM和ADV联合耐药等情况，TDF都表现出较高的病毒学应答率，且耐受性良好。

（3）耐药换药指南：

对初治患者优先推荐ETV、TDF或PegIFN，对于已开始服用LAM或LdT的患者，如治疗24周后病毒定量>300拷贝/mL，改用TDF或加用ADV治疗；对于已开始服用ADV的患者：如治疗24周后病毒定量较基线下降<2log10IU/mL，改用ETV或TDF。

代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化：对于病情已进展至肝硬化的患者，需长期抗病毒治疗。

三、特殊人群的抗病毒治疗

1.无应答或应答不佳患者

经过规范的普通IFNα或PegIFNα治疗无应答的患者，应选用NAs重新治疗。对于使用ETV或TDF治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者，是否需调整治疗方案目前仍未阐明。

2.应用化疗和免疫抑制治疗的患者

预防性抗病毒治疗可明显减少乙型肝炎再活动，建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗。在开始免疫抑制治疗和化疗前一周开始应用抗病毒治疗，在化疗和免疫抑制治疗停止后，应继续NAs治疗至少6个月；若应用B细胞单克隆抗体，停止化疗后应继续NAs治疗至少12个月。

3.HBV和HCV合并感染患者的治疗

对于HBVDNA低于检测值下限、HCVRNA可检出者，参照抗HCV治疗方案。对于HBVDNA和HCVRNA均可检出者，应先采用标准剂量PegIFNα和利巴韦林治疗3个月，如HBVDNA水平下降<2log10IU/mL或升高，建议加用ETV或TDF，或换用抗HCV直接作用抗病毒药物并加用ETV或TDF。

4.HBV和HIV合并感染患者的治疗

对于近期不需要进行抗逆转录病毒治疗（ART）（CD4+T细胞>500/μL）的患者，建议使用PegIFNα或ADV抗HBV治疗。CD4+T细胞≤500/μL时，无论CHB处于何种阶段，均应开始ART，优先选择TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨（FTC）。对于正在接受ART治疗且有效的患者，若ART方案中无抗HBV药物，可加用NAs或PegIFNα。

5.肝移植患者

对于移植肝HBV再感染低风险患者，即移植前HBVDNA不可测者，可在移植前直接予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG。对于移植肝HBV再感染高风险患者，术中无肝期给予HBIG，移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发。HBV相关肝移植患者需终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。

6.妊娠/生育相关情况处理

女性：

应用IFNα治疗，停药后6个月方可考虑妊娠，对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFNα治疗，建议终止妊娠。如应用口服NAs药物：若应用的是妊娠B级药物（LdT或TDF）或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可继续治疗，若应用的是ETV和ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用TDF或LdT继续治疗，可以继续妊娠。

妊娠中后期如HBVDNA载量>2×106IU/mL，在与患者充分沟通、知情同意的基础上，可于妊娠第24~28周开始给予TDF、LdT或LAM（A1）。可于产后停药。

男性：

应用IFNα治疗的男性患者，停药后6个月方可考虑生育；应用NAs抗病毒治疗的男性患者，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。

7.儿童患者

普通IFNα（2~17岁）、LAM（2~17岁）、ADV（12~17岁）、ETV（2~17岁）和TDF（12~17岁）。IFNα用于儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次3~6MU/m2体表面积，最大剂量不超过10MU/m2。但IFNα不能用于治疗1岁以下儿童。

8.肾功能损害患者

尽可能避免应用ADV或TDF，对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用LdT或ETV治疗，用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和（或）剂量调整，具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。

四、治疗终点

理想治疗终点（金牌）:停止治疗后持续HBsAg消失，伴或不伴乙肝表面抗体（anti-HBs）出现。

满意治疗终点（银牌）:停止治疗后持续病毒学抑制（HBeAg阳性的慢性乙肝患者同时伴有HBeAg血清学转换）。

基本治疗终点（铜牌）:即在长期治疗中维持病毒学应答。

五、停药标准

IFNα和PegIFNα的推荐疗程为1年。若经12周治疗未发生HBsAg定量下降，且HBVDNA较基线下降<2log10IU/mL，建议停用IFNα，改用NAs。不推荐干扰素和NAs联合使用。

NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1.5年（经至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。