肝纤维化无创诊断

肝纤维化作为多种慢性肝脏疾病共同的病理学基础，是形成肝硬化必经的病理阶，肝活组织检查作为目前评估和诊断肝纤维化的金标准，但是其为有创性操作，容易出现并发症，且费用高，取材存在误差以及阅片者有一定的主观差异性，近年来，随着人们对肝纤维化研究的不断深人，提出了不少肝纤维化的无创性预测诊断指标。

血清学指标

直接指标

(1)Ⅳ型胶原(cⅣ)：参与基底膜的构成，并反应胶原的合成，cⅣ水平在肝纤维化形成早期开始增高，且其转化速率随着肝纤维化的进展呈增加趋势。临床的相关研究表明，血清cⅣ水平能够灵敏的反应肝细胞损伤和肝纤维化的严重程度，是肝纤维化早期诊断的血清学指标。

(2)层黏连蛋白(LN)，作为一种结构糖蛋白，在正常肝组织中是检测不到的，临床研究证实LN与肝纤维化的严重程度呈正相关，对于门静脉高压的诊断也具有重要的诊断价值。

(3)透明质酸(HA)为ECM的一种高分子多糖，在肝问质细胞合成后由内皮细胞摄取并分解，同时由于其受肝脏炎症的影响较小，是反映肝纤维化程度较敏感的指标。

(4)Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)：反应Ⅲ型前胶原(PcⅢ)的合成，PcⅢ是ECM中胶原的主要成分，反应ECM胶原的合成情况，是反应早期肝纤维化的良好指标，但特异性较差。

(5)与ECM代谢相关的酶：基质金属蛋白酶(MMP)及其抑制剂(TIMP)，MMP／TIMP在肝纤维化形成／降解的动态过程中起重要作用，在肝纤维化形成时，MMP水平下降而TIMP水平升高。

间接指标

APRI评分：即AST和PLT比值指数，由Wai等于2003年提出，APRI可有效预测显著肝纤维化和肝硬化，AUC分别为0．80和0．90，对于显著肝纤维化和肝硬化诊断的准确度分别为51％和81％。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》口已明确提出APR1作为肝纤维化无创诊断指标，当APRI评分>2分，预示患者已经发生肝硬化。

FIB-4指数：基于患者年龄、ALT、AST、PLT的综合指标，可用于慢性乙型肝炎(CHB)患者肝纤维化的诊断和分期。和APRI评分类似，FIB-4指数包含的指标少，临床检测方便且计算简便，使得其在临床上得到了广泛的应用。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》明确提出将FIB一4指数作为肝纤维化无创诊断指标。

FibroTest模型(FT模型)：法国MULTIVIRC研究小组通过对11项血清学指标的研究分析最终确定了α2-巨球蛋白(α2-macroglobulin，α2-MG)、结合珠蛋白(haptoglobin，H)、GGT、TBil、载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)A1等5个与肝纤维化最为相关的指标(计算方法目前尚未公开，FT值可在相关网站获得)。FT模型对于诊断显著肝纤维化和肝硬化的准确性较高，但对于早期肝纤维化的阳性预测值(PPV)较低。同时由于α2-和HPT两项检测指标在临床工作中较少应用，也在一定程度上限制了FT模型的应用。

Fores模型：该模型包括年龄、CHO、GGT、PLT等4项指标，对于评估F2-F4级肝纤维化的灵敏度达到94％。其中由于CHO水平受HCV基因型影响，使得该模型的应用在一定程度和地区受到了限制。

AAR评分(AST与ALT比值)：ALT、AST可反应肝脏的损伤程度，其中AST水平与肝组织病变，尤其是肝纤维化评分有较好的相关性，ALT水平与肝纤维化评分的相关性较差。随着慢性肝病进展为肝纤维化或肝硬化，AAR出现倒置，AAR>1诊断为肝硬化，其灵敏度为53．2％，特异度为100％，PPV为100％，阴性预测值(NPV)为80.7％.

FibroIndex模型(FI模型)：该模型包含AST、PLT、γ-球蛋白，其预测显著肝纤维化的AUC为0.83，应用合适的临界值可使35％的患者避免肝活组织检查。但该模型研究的基础为慢性丙型肝炎(CHC)患者，对于其他致病因素引起的肝纤维化的诊断仍需进一步研究。

FibroSpectII模型：该模型包括HA、TIMP-1、α2-MG，在通过对294例CHC患者的研究中，其评估F2一F4肝纤维化的AUC为0．831，灵敏度为83％，特异度为66％，PPV和NPV分别为74．3％和75．8％_2。有研究指出FibroSpectⅡ模型对欧美地区肝纤维化的评估存在假阳性率高的情况。

欧洲肝纤维化评分：该评分系统包括年龄、HA、PⅢP、TIMP-1，其对CHC、NASH、酒精性肝病肝纤维化诊断的AUC分别为0．77、0．87、0．94，PPV分别为89．5％、87％、100％，NPV分别为83．3％、96％、85．7％l3。该模型建模范围广，不受病因的影响，同时还包括了ECM与肝纤维化代谢相关的血清学指标，有可能灵敏而准确的评估肝纤维化的动态进展过程。

Fibrometer模型：该模型包括年龄、HA、AST、PLT、凝血酶原指数、尿素氮、α2-MG等7个指标。其建模的基础主要为CHC、CHB、酒精性肝病患者，对于CHB患者，其诊断显著肝纤维化、重度肝纤维化、肝硬化的AUC分别为0．778、0．876、0．836。

纤维化概率指数(FPI)：Sud等通过对176例CHC患者进行的多项实验参数分析，最终将年龄、AST、稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数(HOMA—IR)、饮酒史>6个月等4个指标纳入该模型。对显著肝纤维化预测的AUC为0．77，当FPI≥0．2时，灵敏度和NPV分别为96％和93％；当FPII>0．8时，灵敏度和PPV分别为94％和87％。

Hepaseore模型：该模型以CHC患者为建模基础，包括年龄、性别、HA、GGT、胆红素、α2-MG，对于预测早期的肝纤维化改变、晚期肝纤维化、肝硬化的AUC分别为0．85、0．96、0．94。Hepascore≥0．5时，对于诊断显著肝纤维化的灵敏度和特异度分别为67％和92％；当Hepascore<0．5时，对于诊断晚期肝纤维化的灵敏度和特异度分别为88％和74％L3。

上海肝纤维化模型：Zeng等通过对372例CHB患者的研究最终将年龄、HA、GGT、α2-MG纳入了显著肝纤维化的预测因素，且建模组与验证组的AUC为0．84和0．79。应用该模型可使35．5％的CHB患者避免肝活组织检查。

NAFLD纤维化评分：该评分模型为：-1.675+0.037×年龄(年)+0.094×BMI(kg／rn2)+1．13×空腹血糖异常／糖尿病(有=1，无=0)+0.99×AAR十0.013×PLT(×10/L)-0.66×Alb(s/d1)。结果<-1.455可排除肝纤维化，>0.676时对于肝纤维化有诊断价值。

其他多参数模型：除了上述模型外，qFibrosis指数、LokIndex模型、S-Index模型、Angio-IndexScore模型、GP模型、APPC、CG模型等多种模型，均具有一定的诊断效能，但缺乏多中心、大样本的系统性研究。

影像学指标

超声弹性成像技术

弹性成像技术无创、简便，能够客观定量检测肝脏硬度，已经成为目前诊断肝纤维化的一个重要手段。瞬时弹性成像(transientelastography，TE)属于剪切波速度测量，反映的是肝绝对硬度；实时二维剪切波弹性成像(two—dimensionalshearwaveelastography，2DW-SWE)属于剪切波速度成像，反映的也是肝绝对硬度；实时组织弹性成像(real-timetissueelastography，RTE)属于位移/弹性应变成像，反映的是肝相对硬度。国内外研究发现这三者均能用于检测肝硬度，反应肝纤维化的程度，并与肝纤维化的病理分期具有相关性。TE和2DW—SWE的诊断效能高，但易受肝脏炎症活动度、胆汁淤积等因素的影响，其中BMI、肋间隙狭窄等因素会影响TE的诊断效能；而RTE不受肝脏炎症活动度的影响。多个研究均显示ARFI所测的剪切波速度与肝活组织检查纤维化诊断结果明显相关，但ARFI的检测范围较窄(O．5～4．4m／s)，使得肝纤维化分期临界值的界定产生了一定困难，同时该检测易受ALT、肥胖、胆汁淤积等因素的影响。这些技术快速、无创、操作简便、客观、可重复、准确度高，在具体的临床应用中，可以相互补充。

CT和MRI

普通CT与MRI对肝纤维化和早期肝硬化诊断的敏感度较低，动态增强CT灌注成像、单光子发射计算机体层成像、磁共振弥散加权成像、磁共振波谱成像、磁共振弹性成像等技术是近年来发展起来的新兴技术。近年来，随着影像学检测技术的不断提高和完善，上述技术已有部分被用于肝纤维化的早期诊断及定量评估，在临床辅助诊断中发挥了重要作用。