从“肝主疏泄”论治肝豆状核变性

肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration,HLD)又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底核为主的脑部变性疾病，由于铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织脏器中沉积，临床特征为进行性加重的椎体外系症状、精神症状、肝硬化、肾功能损伤、角膜K-F环[1]。HLD患者经过积极系统的治疗，大多数患者能够延续生命，但因其病程迁延、不能根治导致患者的生活质量受到了一定的影响。临床上治疗HLD的基本原则是在低铜饮食的基础上用药物促进铜排出和减少铜吸收，西医以铜络合剂为主治疗铜代谢障碍性疾病，主要药物有重金属螯合剂，但此类药物毒副作用大，且价格昂贵。中药驱铜具有两种途径，一是从小便加强对铜的排泄，二是部分重建胆道排铜系统，这两种途径弥补了西医驱铜的不足。临床证据表明，中西医结合较单用西药或中药治疗效果更显著[2]。但关于中药的选择，不论是从辩证论治角度出发，抑或从病因病机角度出发，不同学者有不同的观点，业内并没有统一标准。“肝主疏泄”是中医理论体系中的一个重要组成部分，临床上以“肝主疏泄”理论为基础指导用药在治疗各类疾病中都取得了一定的成果，从肝系疾病本身出发，如指导脂肪肝、酒精肝、肝硬化的临床用药，从“肝主疏泄”生理作用角度出发，在治疗妇科疾病、冠心病、腹水、睡眠障碍，甚至在情绪精神障碍方面亦有显著收效。HLD以肝脏症状和神经精神症状为主，既有肝系疾病又兼他脏之病，本文将立足“肝主疏泄”对HLD进行论治初步浅析。

一、“肝主疏泄”的内涵分析

“疏泄”始见于《素问·五常政大论》“土疏泄,苍气达”，其意于运气指异常节气的变化，而于人体来说则指病理性变化，并非指肝脏的生理功能。到金元时期，朱丹溪于《格致余论·阳有余而阴不足论》中指出：“主闭藏者肾也,司疏泄者肝也。二者皆有相火,而其系上属于心。心,君火也,为物所感则动。心动则相火亦动,动则精自走,相火翁然而起,虽不交会,亦暗流而疏泄矣。”明确将肝与“疏泄”联系在一起，但前后两处“疏泄”寓生理、病理内涵于一体，矛盾不清。近代医家对于“肝主疏泄”内涵不断扩充，直到建国后，正式将“肝主疏泄”作为肝脏的主要生理功能之一，并认为“肝主疏泄”具有调控人体阴阳动态平衡的作用，与各个脏腑生理功能密切相关[3]。

“肝主疏泄”的含义包括以下三个方面：一指肝本身“喜条达而恶抑郁”的生理特征，肝气不舒则会引起一系列肝郁病症；二指肝气具有调畅全身气机的作用，包括调畅情志，促进脾胃运化，调节胆汁的分泌排泄，调节精血津液与生殖功能；三指疏通、排泄作用，包括调节血液循环和促进新陈代谢，如《肝病证治概要》中有言：“机体代谢过程中废物的排除，也是藉肝气疏泄的作用，诸如水气潴留，痰浊内生，瘀血阻滞等证，在一定程度上也与肝失疏泄有关[4]”。

秦伯未在《谦斋医学讲稿》中有言：“肝气证是作用太强，疏泄太过，故其性横逆；肝气郁结是作用不及，疏泄无能，故其性消沉。”因此，“肝失疏泄”主要表现为肝气不及、太过两个方面的病理变化[5]。疏泄不及，气机不得舒疏通、畅达，则气机郁滞，进而肝气郁结，称肝郁、肝气郁，其郁滞，可在形躯，可在脏腑，也可在情志，常见精神抑郁、脾胃失和、津精不布、血瘀经滞，多由情志刺激、久病或他脏疾病影响而致。疏泄太过，出现气机逆乱，称之为肝气逆，临床多从本脏、本经部位开始，循经扩散，上至头目，下至前阴，横犯脾胃。根据肝气太过所犯的部位、脏腑的不同，症状亦有不同，在情志上则以躁怒为主。

有学者认为，“肝失疏泄”是疾病发生之源。因“肝主疏泄”的根本生理功能在于调畅人体气机，这是维持人体生命活动的基础，故“肝失疏泄”必然导致人体各种疾病发生[6]。《续名医类案》有言：“肝为万病之贼，殆以生杀之柄不可操之人耳。”因此，病理上有“肝为五脏六腑之贼”的说法，即肝失疏泄，除了导致肝脏本身病变，气机逆乱还可累及他脏，乘脾、犯胃、刑金、冲心、及肾、克胆、上扰神明，以致各种复杂病变[7]。

二、HLD的病因病机与“肝主疏泄”

HLD在中医学上没有病名记载，但据其临床特点，如肢体震颤、精神障碍、肝脾肿大、腹水等一般将其归属于“颤证”、“痉症”、“癫狂”、“肝风”、“积聚”、“鼓胀”、“黄疸”、“水肿”等病证范畴。杨任民等[8]认为其关键病因病机为铜毒内蕴，肝胆湿热所致。王殿华等[9]认为HLD是毒邪入络之病，病机为肝胆郁结、铜浊蓄积、毒邪滞络。杨文明等[10]认为禀赋不足、铜毒内生，铜浊邪毒、酿生湿热，火热燔灼、引动肝风，痰瘀互结、形成癥积，此四则是其病因病机。虽然不同学者对HLD的病因病机有不同的认识，但均认为铜毒是导致本病的关键所在，只是各有侧重。关于铜代谢的机制存在多种假说，一般认为，人们通过日常饮食摄入铜，并通过胃和十二指肠对铜进行吸收，通过肝脏进行贮存和调节，主要经过胆汁由大便进行排泄，极少部分则通过尿液、汗液、唾液进行排泄[11]。HLD是隐性遗传疾病，因肝细胞内的铜转运功能部分或全部丧失，致使铜离子排出障碍，肝和胆囊直接参与了铜蓄积的病理过程，日积月累肝铜含量逐渐增加，多余的铜甚至会进入血液循环或其他器官。即先天肝肾不足，肝失疏泄。疏泄不及，气机郁滞，以致铜毒蓄积，疏泄太过，气机四逆，以致铜毒乱布。临床上躯体外伤及精神刺激等应激创伤常常是诱发HLD患者病情发生和加重的主要因素，可见，这与肝失疏泄导致铜毒在体内的重新分布有关[12]。

肝气疏泄不及致铜毒蓄积主要表现在四个方面。一则肝气疏泄不及致胆汁分泌排泄障碍，使铜毒蓄积于肝，反致肝气郁滞，铜毒愈重，恶性循环，造成早期肝细胞慢性炎症，肝脏纤维化，肝硬化。二则肝气疏泄不及致脾胃之气升降失调，脾失健运，清浊不分，铜浊于胃肠吸收增多，以致铜毒蓄积。脾失健运又致水液化生障碍，水湿困脾，津液停聚，见腹胀、脾大等症。三则肝气郁致气不行血，血滞为瘀，铜毒易蓄积于血，甚则可见痰瘀互结，症如面色黧黑、言语謇涩、流涎不止、肢体不利等。四则肝气郁致情志不舒，症见精神抑郁，表情呆滞，反应迟钝等。徐春甫在《古今医统》有言:“郁为木性不舒,遂成郁结,既郁之久,变证多端。”林佩琴在《类证治裁》有言“肝木性升散,不受遏郁,郁则经气逆。”故肝郁日久化火可转化为肝气亢进之征，肝气逆乱，上犯、下迫、横逆，血随气逆，以致铜毒四逆。铜毒上逆头目，铜毒沉积于脑，以致脑损害出现各种神经症状，如震颤、肌强直、肌张力障碍、构音障碍等椎体外系症状，铜毒沉积于目，则见眼部K-F环。肝气横逆脾胃,则见口苦、尿赤、便黄、黄疸。肝逆上扰心神而致情志躁怒，可见性情欣快、兴奋、急躁，甚则攻击行为。肝气逆亦可作为“肝失疏泄”始发症候，患者常以神经症状为初发临床表现，但HLD患者先天不足，肝虚不疏，多以肝郁日久而致肝气逆乱。肝主疏泄，肾主闭藏，肝肾同源，二者之间相互制约、相反相成，不论肝气疏泄不及或太过，均会对肾脏的生理功能产生影响，致铜毒沉积于肾。

三、HLD的辩证论治与“肝主疏泄”

目前来说，临床上HLD的分型较多，且没有统一标准。各医家对HLD的病因病机有不同的观点，因此各医家对HLD在辩证划分和治则治法方面亦有侧重。杨任民等[8]认为，本病治宜苦泄清热，利胆除湿，临床上以肝豆汤为代表。王殿华等[9]认为，本病不宜辨证论治，应从病机入手进行治疗，治宜疏肝利胆、通利二便、活血通络、降浊排毒，临床上以柴黄肝豆散为代表。HLD仍需以辨证论治为指导原则，并将HLD分为湿热内蕴、痰瘀互结、肝气郁结、肝肾阴亏、脾肾阳虚五型，根据不同证型谴方用药，并在临床大量数据中发现以湿热内蕴和痰瘀互结最为常见，分别以肝豆汤和肝豆灵为代表制剂[10]。王共强等[13]在分析HLD中医证型时发现肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚、痰湿阻络四个证型在临床上最为常见，且与其前期研究发现的四个常见证型，即肝胆湿热、肝肾阴虚、肝风内动、痰湿阻络稍有差异。叶群荣等[14]在临床数据研究中发现，HLD的证型与病程有关，早期就诊者多为肝肾不足型、肝肾阴虚型，发病急速者以湿热内蕴型为主，病程长者以肝风内动型为主。

王泰林在《西溪书屋夜话录》有言：“肝虚而力不能舒，或肝郁而力不得舒，日久遂气停血滞，水邪泛滥，火势闪灼而外暴矣。”此一言高度概括出“肝失疏泄”所致的复杂病理变化和各种继发病理现象。疏泄不及，气机郁结，气血、津液运行受阻，气血内郁久而生热、化火、肝气上逆，津液不化而生湿、凝聚而成痰，产生气滞、血瘀、热毒、痰饮、水湿等病理变化，这些病理因素直接导致“肝失疏泄”主要症候，如气虚肝郁、肝气郁结、肝经湿热、肝阳上亢、肝火上炎、痰瘀阻滞、气滞血瘀等，若累及他脏，则见肝肾阴虚、肝郁脾虚、肝胃不和、肝火扰心等一系列证候。结合上文所述目前临床上常见的HLD分型，与“肝失疏泄”所致证候基本一致，基于“肝主疏泄”理论结合患者临床症状对HLD进行分型行之有效。根据肝失疏泄所致病理变化和发生过程，笔者认为HLD患者中医证型和疾病发展过程有关，初期因先天肝虚不足，多以肝肾阴虚型为主。随着疾病的进程而后夹杂各种病理因素，因虚致实，虚实夹杂，可见肝气郁结型、肝胆湿热型、气滞血瘀型、痰瘀阻滞型。疾病后期铜毒四逆，多以肝气逆证为主。治疗上应紧密围绕“疏泄”二字，避免含铜量较高的药物，以疏肝益肾、调畅气机为原则进行临证加减，常用的疏肝泄浊药物如柴胡、郁金、大黄、萆薢，肝气郁证以疏肝理气为主，肝气逆证以疏肝降逆为主，生湿热者加以清热利湿，聚痰瘀者加以化瘀祛痰，素体虚者适当补益。

四、展望

肝的疏泄功能与生命活动息息相关，参与人体气血运行、水谷运化、水液代谢、精神情志活动等。从上文分析我们认为“肝主疏泄”同样参与了铜代谢的过程和分布，肝失疏泄便会导致铜代谢障碍，从而引发金属元素介导下的蛋白质聚集与氧化应激等级联病理变化[15]，然而，从微观角度出发，“肝主疏泄”参与铜代谢的生物学机制及其动态演变过程有待实验研究。近年来，临床上对“肝主疏泄”的理论分析、疗效观察，甚至微观机制的研究颇多，主要集中在“肝主疏泄”对调节情志功能和脾胃功能两个方面。研究结果一致认为，“肝主疏泄”具有一定程度的神经内分泌免疫系统功能与中枢调控机制，与下丘脑-垂体-肾上腺轴和脑肠轴关系密切[16]。未来我们可以根据现有的研究基础进一步分析铜离子在“肝主疏泄”所调控的系统中的代谢情况，甚至病理变化。综上所述，基于肝主疏泄理论指导,通过疏肝益肾、调畅气机、调节血脉等方法对HLD的辨证论治具有重要的指导作用。