国内外儿童与成人非酒精性脂肪性肝病诊疗指南的比较与解析

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与肥胖相关，以胰岛素抵抗为特征的慢性肝病,亦可认为是代谢综合征在肝脏的具体表现，后期可发展为肝硬化及肝癌，极大地增加了中国及世界的肝病负担。近年来世界各地陆续出台及更新了NAFLD的诊疗指南，规范了成人NAFLD的诊治。但是儿童NAFLD较成人有诸多不同，各级医疗机构对儿童NAFLD的诊治并不规范。为此，本文选取了2010年中华医学会肝病学分会，2016年欧洲肝病学会、欧洲糖尿病学会和欧洲肥胖学会（EASL-EASD-EASO），2017年美国肝病研究学会（AASLD）制订的关于NAFLD诊疗的最新指南，以及2017年北美儿童胃肠病、肝脏和营养学会（NASPGHAN)制订的首个也是目前为止唯一一个儿童NAFLD诊疗指南，详细分析了国内外成人与儿童NAFLD诊疗的异同，为临床医生提供清晰的思路。同时，也为将来制订中国特色的儿童NAFLD的诊疗指南或共识提供帮助。

　　1基本概念和分型

　　国内外成人及儿童（＜18岁）的众多指南就NAFLD的定义已基本达成共识（表略），指通过组织学或影像学等方法发现肝脏脂肪过量聚集，具有一定量（＞5%）肝细胞脂肪变性，并伴随胰岛素抵抗的慢性肝病的总称，诊断需排除过量饮酒和其他继发病因。NAFLD的疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。

　　就不同分型的定义而言，中国指南规定：不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变＞33%者为NAFL，脂肪变性未达到此程度者称为肝细胞脂肪变。而AASLD及NASPGHAN指南认为只要证实≥5%的脂肪变性即可诊断为NAFLD，其中无明确的脂肪性肝炎改变者为NAFL，EASL-EASD-EASO指南则允许NAFL具有轻度的小叶炎症或肝细胞气球样变。就NASH的定义，AASLD和EASL-EASD-EASO指南均认为脂肪变性、气球样变和小叶炎症缺一不可。AASLD和EASL-EASD-EASO指南认为儿童NASH与成人相比，最大的区别在于肝细胞的气球样变和Mallory小体少见，但是具有较为明显的汇管区慢性炎症。NASPGHAN对此进行了明确的划分：以腺泡3区(肝小静脉)为中心的损伤或融合模式，通常伴有气球样变；而以门管区(1区)为中心的损伤模式通常没有气球样变。另外，一种以门静脉周围病理损伤为主的“门静脉优势NASH”也存在部分儿童中，该类型在成人中罕见，其临床意义尚不明确。故在诊断儿童NAFLD时，病理医师需仔细明辨，切不可将成人的评分标准套用在儿童上，以免误判。

　　2危险因素和筛查

　　肥胖、血脂紊乱、2型糖尿病、代谢综合征的存在或者患有睡眠呼吸暂停综合征、垂体功能减退均能增加成人及儿童的患病风险。而成人NAFLD可能的危险因素，如多囊卵巢综合征、甲状腺功能减退、性腺功能减退、银屑病以及胰十二指肠切除术，在儿童人群中并未得到证实。NASPGHAN指南特别强调了儿童NAFLD的种族/民族差异，其中高加索人、亚裔和西班牙裔儿童具有更大的患病风险。

　　对于具有危险因素的人群是否需要进行筛查以及如何选择筛查方式，各版指南给出了不同的意见。AASLD指南认为由于目前NAFLD的诊疗方案尚不明确，且缺乏NAFLD筛查的远期利益和成本-效益比方面的资料，暂不推荐对糖尿病或肥胖患者进行常规筛查，也不建议系统筛查NAFLD的家庭成员。中国指南认为对于存在代谢危险因素特点的个体，在评估心、脑、肾等器官有无损伤外，应该常规通过肝脏酶学和（或）超声筛查NAFLD。值得注意的是，EASL-EASD-EASO指南认为不仅需要在2型糖尿病人群中筛查NAFLD，也应该在NAFLD人群中筛查糖尿病。对于儿童，NASPGHAN明确指出：应当考虑对所有9~11岁的肥胖儿童(BMI≥P95)和存在额外风险因素或NAFLD家族史的超重儿童（P85≤BMI＜P94）进行NAFLD筛查。且需要尽早筛查严重肥胖、垂体功能低下或存在NAFLD/NASH家族史等危险因素的年幼儿童。如果这些风险因素持续存在，那么NAFLD患儿的父母和兄弟姐妹均应接受筛查。目前，儿童NAFLD的最佳筛查方法是检测ALT，而不推荐常规超声检查。但是成人筛查应综合考虑腹部超声和肝酶（包括ALT、AST、GGT、ALP等）的结果。

　　3诊断和评估

　　由于目前尚未发现完全确定、可靠的替代方法，肝活组织检查仍然是NAFLD诊断和分型的金标准，各个指南使用的系统和标准不一（表略）。但是，由于肝穿刺是一项有创检查，实施和操作具有一定的痛苦和风险。各版指南均认为，经常规检查和诊断性治疗未能明确诊断以及存在NASH和（或）晚期肝纤维化风险增加时，才考虑肝活组织检查。而临床诊断主要依靠病史、实验室及影像学检查。就脂肪变性，EASL-EASD-EASO指南认为超声是NAFLD首选的一线影像学诊断方法，必要时可用其他血清学标志物和评分代替。AASLD指南则认为血清转氨酶、超声和CT等影像学检查不能真实反应NAFLD患者的组织学特征，其肯定了磁共振成像及质子密度脂肪分数测定肝脂肪变的作用却没有做出相应推荐。就脂肪性肝炎，二者皆不推荐临床常规检测血液细胞角蛋白18以区分NAFL和NASH。尽管目前存在多种进展期纤维化的血清生物模型和影像学检查方法，二者均推荐肝脏顺时弹性成像技术帮助判断是否发生进展性肝纤维化。由于敏感性、特异性和辐射风险等因素，NASPGHAN不建议超声和CT作为儿童和青少年量化脂肪变性的检查，EASL-EASD-EASO指南指出可使用声辐射力脉冲成像、弹性测定法和血清标志物等方法帮助判断儿童患者病情，以减少肝穿次数。

　　此外，NAFLD的诊断需排除病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎、代谢性疾病、感染和饮酒等其他原因导致的慢性肝脏脂肪变性。AASLD指南强调对于体质量正常或出现低水平血清自身抗体的脂肪肝患儿应积极排查基因突变或自身免疫相关的疾病。就过量饮酒的定义，中国的标准为男性酒精摄入量＞140g/周，女性＞70g/周，而欧美均为男性超过30g/d，女性超过20g/d；但是NASPGHAN中并没有给出儿童或青少年过量饮酒或酗酒的具体界定值。

　　4治疗

　　NAFLD治疗的主要目的是减轻脂肪变性、炎症反应和纤维化进而延缓疾病进展，改善患者生活质量。虽然目前众多指南对NAFLD的治疗方式和标准未达成一致，但主要包括生活干预、药物治疗和手术治疗三个方面。

　　4.1生活干预

　　现有的指南均认为改变生活方式，通过健康饮食及增加运动量来减轻体质量可作为NAFLD治疗的一线方案。所有指南均建议降低热量摄入。EASL-EASD-EASO和AASLD指南指出减重7%~10%左右能有效改善肝脏酶学和组织学。而NASPGHAN指南中尚未明确有意义的减重参数，但建议所有NAFLD患儿增加中-高强度体力活动，并控制每天久坐于屏幕前的时间在2小时之内。此外，中美指南建议所有NAFLD患者不可过量饮酒，EASL-EASD-EASO和NASPGHAN指南则认为轻-中酒精摄入不足以诱发酒精性脂肪变性，甚至与完全戒酒相比，可能有助于缓解NAFLD、NASH和肝纤维化，但仍不建议未成年人饮酒。同时NASPGHAN指南也指出二手烟暴露可增加脂肪肝的患病率，并首次提出评估NAFLD患儿家庭的二手烟暴露情况，劝阻青少年吸烟。

　　4.2药物治疗

　　尽管诸多生物制药公司积极致力于研发NAFLD的治疗药物，数种药物已进入临床试验并显示出一定的效果，将来有望为脂肪肝的治疗带来更大的帮助。但是目前尚无特异性治疗NAFLD的药物获得批准和上市。而众多指南对各类NAFLD药物的作用褒贬不一，对其用法和适应证也有所不同。现详细解读如下。

　　欧美指南（表略）：不推荐他汀、ω-3脂肪酸、n-3多不饱和脂肪酸等药物用于NAFLD和NASH的特异治疗，但可用于患者血脂异常的治疗，不推荐二甲双胍、熊去氧胆酸用于NASH治疗。在充分和患者沟通交代风险后可考虑使用吡格列酮和维生素E，但AASLD指南明确指出二者不可用于组织学未证实的NASH患者，且维生素E不可用于同时患有2型糖尿病和（或）进展为肝硬化的患者。奥贝胆酸和利拉鲁肽，可有效改善NASH，但均存在不良反应，具有一定的安全隐患，故AASLD指南暂未推荐。中国指南对NAFLD的药物治疗规定较为宽松，除非存在明显的肝损伤，NAFLD患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂（二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮）以及他汀类等药物，以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。另外，根据病程、疾病活动度、其他合并症以及药物效能和价格，可以适当选用保肝药物。疗程通常需要6～12个月以上。

　　EASL-EASD-EASO和NASPGHAN指南均认为由于缺乏证据支持，目前尚无安全有效的药物或补充剂治疗儿童NAFLD，但AASLD指南认为在向患者说明风险和获益后可以考虑使用维生素E（800IU/d）。

　　4.3手术治疗

　　手术治疗包括肥胖患者的减肥手术以及终末期肝病的肝移植手术。中国和EASL-EASD-EASO指南一致认为：除非患者自身不能耐受，可对生活方式改善和药物减肥治疗无效的肥胖患者进行上消化道减肥手术，进而减轻体质量、改善代谢并发症。AASLD指南和NASPGHAN指南则不建议以前肠减肥手术作为NASH患者治疗的标准方法，但允许符合适应证的患者选择手术。NASPGHAN指南对此做了详细说明：如果NASH患儿的BMI≥35kg/m2，同时合并2型糖尿病、严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、特发性颅内高血压等其他严重并发症且不伴有肝硬化，可选择减肥手术作为治疗手段。

　　同样的，中国、EASL-EASD-EASO指南认为伴有肝功能衰竭、失代偿期肝硬化以及合并肝细胞癌的NASH患者可考虑进行肝移植手术治疗。由于肝移植患者的整体病死率与肥胖和糖尿病有关，肝移植术前应全面评估代谢危险因素及其并发症，术后仍需加强代谢综合征组分的治疗，以减少NAFLD复发和提高患者的生存率。但是NASPGHAN指南未给出推荐意见。

　　5监测和随访

　　除AASLD指南外，各版指南均对NAFLD患者随访提出了推荐意见。中国指南详细地阐述了随访的内容，其中包括每半年测量体质量、腰围、血压、肝功能、血脂和血糖，每年进行上腹部超声检查，定期筛查恶性肿瘤、代谢综合征相关终末期器官病变以及肝硬化的并发症（如肝癌和食管-胃静脉曲张）。EASL-EASD-EASO指南则针对不同病程阶段提出了不同时间的随访要求，建议没有代谢风险因子恶化的NAFL患者每2-~年随访1次，NASH和（或）肝纤维化患者每年随访1次，肝硬化患者每6个月随访1次。肝活组织检查可5年重复1次。

　　而对于NAFLD患儿，NASPGHAN指南认为每年至少进行1次随访，以便监测疾病进展并提供治疗，如果出现新的危险因素或危险因素持续存在，如2型糖尿病、NASH或纤维化，可在第1次肝穿后的2~3年复查肝组织学检查。同时也首次提出NAFLD患儿接种甲型肝炎、乙型肝炎肝疫苗的建议，并呼吁广大医疗工作者关注重视NAFLD患儿的心理健康问题。

　　6小结

　　总之，上述各指南针对不同的地区、国家和人群各有优势和不足，尚不能解决临床工作中的所有问题。各级医疗工作者应坚持原则，灵活应对临床中的不同问题。同时，中国儿童NAFLD的临床试验仍需积极、大力开展，为以后中国儿童NAFLD诊疗指南的撰写提供强有力的循证医学证据。