索拉非尼治疗肝细胞癌的预测及预后因素分析

　    肝细胞癌（HCC）已成为癌症领域第二大致死疾病，其5年生存率不到20%。早期HCC可选择根治性手段如外科切除、射频消融，然而大部分患者都处于中晚期，上述的方法不再有效，此时可选择局部治疗如经肝动脉化疗栓塞（TACE）及全身治疗。

　　索拉非尼是迄今为止唯一获批用于治疗不可切除HCC的一线全身治疗用药，然而究竟哪些指标可以作为判定索拉非尼治疗的预测及预后因素，目前并无确凿的证据。

　　近期，西班牙巴塞罗那大学JordiBruix教授对SHARP和亚太地区研究（AP）2项III期临床试验的数据进行了汇总分析，以阐明影响索拉非尼治疗HCC总生存（OS）预后的影响因素，该研究结果发表在2017年7月的JournalofHepatology上。

　　表明大血管侵犯（MVI）、高AFP值、高中性粒/淋巴细胞比值（NLR）为总生存期（OS）预后不良的因素，无肝外转移（EHS）、HCV、低NLR是改善索拉非尼治疗的OS预后的因素。

　　研究方法

　　纳入SHARP研究及AP的患者数据，入组特征如下：

　　入组特征

　　1.不可切除HCC，此前未接受系统治疗或分子靶向治疗

　　2.东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）评分0、1、2分

　　3.肝功能Child-Pugh评分A级

　　4.根据RECIST标准，有≥1个肿瘤可以在1个以上维度进行精确测量

　　5.预计生存时间≥12周

　　6.肾功能、血液学指标、肝功能尚可

　　为了对索拉非尼治疗OS获益的预后因素和预测因素进行分析，研究者首先对汇总的基线数据进行了统计分析，涉及的基线检测指标如下：

　　基线观测指标

　　1.BCLC分期（CvsB）

　　2.肿瘤负荷（有无微血管侵犯[MVI]、肝外侵犯[EHS]或两者都有）

　　3.有无MVI

　　4.有无EHS

　　5.最大肿瘤直径（≥6vs<6cm）

　　6.病灶数目（2vs1、3vs1、>3vs1）

　　7.年龄（<75vs≥75岁）

　　8.HBV

　　9.HCV

　　10.ECOGPS评分（>0vs0）

　　11.白蛋白（≤中位数vs>中位数）

　　12.总胆红素（>中位数vs≤中位数）

　　13.白蛋白-胆红素（ALBI）分级（2vs1、3vs1）

　　14.AFP（≤200vs>200ng/mL）

　　15.NLR（≤中位数vs>中位数）

　　16.碱性磷酸酶（ALP）（>中位数vs≤中位数）

　　采用COX比例风险回归模型进行单变量及多变量分析，以确定影响OS预后的因素。其中多变量分析时，采用两种模型（以0.05为显著性差异）：

　　模型1

　　模型2

　　1.治疗

　　2.年龄

　　3.HBV

　　4.HCV

　　5.基线ECOG体力状态评分

　　6.MVI

　　7.EHS

　　8.肿瘤负荷

　　9.最大肿瘤直径

　　10.肿瘤数目

　　11.白蛋白

　　12.AFP（临界值为>200ng/mL）

　　13.ALP

　　14.ALBI分级

　　15.NLR

　　16.种族

　　1.BCLC分期

　　2.治疗

　　3.年龄

　　4.HBV

　　5.HCV

　　6.最大肿瘤直径

　　7.肿瘤数目

　　8.白蛋白

　　9.AFP（临界值为>200ng/mL）

　　10.ALP

　　11.ALBI分级

　　12.NLR

　　13.种族

　　亚组分析中，以Kaplan-Meier法确立中位OS，同时以COX比例风险回归模型确立危险度（HR），以Kaplan-Meier生存曲线确立索拉非尼及安慰剂治疗的OS。

　　研究结果

　　汇总分析共纳入827名患者。基线数据中，与SHARP研究相比，AP研究入组患者HCC分期更晚、EHS发生率更高、ECOGPS评分为1分的比例更高、HCV占比更低、HBV占比更高。

　　单变量分析发现，在索拉非尼组及安慰剂组中，ECOGPS评分（1或2）、BCLCC期、有MVI、存在肿瘤负荷、最大肿瘤直径≥6cm、AFP＞200ng/mL、高胆红素、低白蛋白、ALBI分级2级、高中性粒/淋巴细胞比值（NLR）、低ALP是OS预后差的潜在因素。在索拉非尼组中还可发现，亚洲人种、有EHS、无HCV、肿瘤病灶>3亦是OS预后差的潜在因素，而与1个病灶相比，基线2个肿瘤病灶的OS预后更好。

　　多变量分析模型1中，在索拉非尼组及安慰剂组中，MVI、AFP>200ng/mL、高NLR是OS预后差的因素，有显著性差异。在此之外，在索拉非尼组中，ECOGPS评分1或2分、有肿瘤负荷、肿瘤病灶>3个、最大肿瘤直径≥6cm、高胆红素、低白蛋白是OS预后差的因素。在安慰剂组中，ALBI分级2级是OS预后差的因素。

　　多变量分析模型2中，在索拉非尼组及安慰剂组中，AFP>200ng/mL、高NLR是OS预后差的因素，不仅如此，BCLCC期、肿瘤最大直径≥6cm亦是OS预后差的因素。在索拉非组中，无HCV、肿瘤数目>3个、低白蛋白、高胆红素是OS预后差的因素。

　　在所有患者亚组中，均可见索拉非尼比安慰剂有着更好的生存获益（HR均≤0.85），在无EHS、有HCV、低NLR中可见更加明显的索拉非尼获益（p≤0.05）；在无肿瘤负荷、肿瘤病灶2或3个的患者中，HR显著降低（p≤0.01）。

　　作者评析

　　这项汇总分析体现了索拉非尼治疗各亚组HCC患者的生存获益，阐明了无EHS、有HCV、低NLR的患者使用索拉非尼的获益更加明显。这些结果可以帮助临床医师判断使用索拉非尼的HCC患者的预后，且对未来新药对比索拉非尼的临床试验设计提供了思路。