天然药物防治非酒精性脂肪性肝病的研究进展

　　天然药物防治非酒精性脂肪性肝病的研究进展

　　当前唯一被证实对NAFLD有效的策略就是调整生活方式，如通过饮食和运动减轻体质量。由于肥胖严重影响NAFLD的发展，因此减轻体质量是NAFLD治疗中最主要的目标。通过研究证实，许多天然药物具有抗氧化、抗炎症或增加胰岛素敏感性的作用。最近，有关天然药物对改善NAFLD进展的研究越来越多，这些药物具有普及广泛、副作用小等优势。下面对近些年来天然药物改善NAFLD进展的研究进行总结。

　　天然药物在NAFLD治疗中的进展

　　白藜芦醇

　　白藜芦醇（3,5,4－三羟基二苯乙烯）是来源于某些植物的一种天然酚，在红葡萄的皮中被发现，认为具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、减肥、治疗糖尿病和抗老化等功效，目前应用广泛。有关NAFLD的动物实验证实，白藜芦醇通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosinmonphosphate-activatedproteinkinase，AMPK）和沉默信号调节因子2同系物1（silentinformationregulation-2homolog1,SIPT1）的表达，减少肝细胞中甘油三酯（TG）的积累，使血液中胰岛素、血糖和血脂水平下降。但也有研究发现，白藜芦醇对升高的TG、脂肪肝炎和肝纤维化没有明显作用。补充白藜芦醇对NAFLD治疗效果的临床试验还很少。有一项对照试验发现，给予白藜芦醇3000mg辅助治疗8周，NAFLD患者并无明显改善，而且还使转氨酶有所升高。另一项随机对照实验则显示，给予白藜芦醇500mg/d，持续治疗12周，NAFLD的指标明显改善。由此表明，补充治疗的剂量和时间对于疗效而言似乎至关重要。将来还需对不同治疗剂量和治疗时间进行研究，以了解白藜芦醇对NAFLD和NASH患者的实际疗效。

　　花青素（anthocyanin,ACN）

　　ACN花青素存在于多种植物中，是一种具有生物活性的多酚类水溶性复合物。有实验发现，ACN通过AMPK的磷酸化、抑制脂肪的生物合成及刺激脂肪分解来实现降低血脂。有动物实验发现，ACN具有减少肝细胞脂肪沉积以及与氧化应激和肝细胞炎症相互作用的特性。Tang等研究发现，ACN可能是通过影响AMPK/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1α信号通路而显著改善NASH小鼠的肝功能。最近，一项RCT证实，补充CAN320mg/d，连续12周，可以减轻NAFLD患者的胰岛素抵抗和肝损伤，只是试验规模偏小，因此需要进一步的大型研究来补充评价ACN对NAFLD患者的疗效。

　　绿茶提取物

　　有动物实验指出，绿茶多酚中的主要成份，表没食子儿茶素没食子酸酯（epogallocatechin-3-gallate,EGCG）可以通过减少对饮食中脂质和碳水化合物的吸收、抑制脂肪组织分解、促进脂肪组织中的脂肪生成来预防脂肪变性，EGCG还可以通过抗氧化和抗炎的特性来抑制NAFLD向NASH转变。另一项动物实验发现，EGCG通过增强肝胰岛素降解酶蛋白的表达和活性来增加胰岛素的清除，从而改善NAFLD小鼠的胰岛素抵抗，研究指出胰岛素降解酶是治疗NAFLD药物潜在的靶点。日本学者先前曾在一项RCT中指出，服用绿茶700ml/d，儿茶素含量超过1g，连续12周，可明显降低NAFLD患者的ALT水平。不过目前还没有大规模RCT来评价绿茶对NAFLD患者的作用，还需要足够的证据证实它能有效地预防NAFLD的进展。

　　咖啡

　　咖啡中包含一些植物化学物质，具有一定的抗氧化、抗炎、抗纤维化特性，这些物质对心血管和肝脏具有保护功效。流行病学和动物实验都证实常规量服用咖啡可以减少NAFLD的风险。咖啡的上述特性也许可以解释其对NAFLD患者肝细胞的保护功效］。美国科罗拉多大学NAFLD临床研究协作组发现，胰岛素抵抗较低的NAFLD患者服用咖啡可减少肝纤维化的风险。一项随访7年的前瞻性队列研究显示，喝咖啡与NAFLD的发生没有明显关联，但有延缓肝纤维化进展的作用。由此看来咖啡与NAFLD间的相关性还需进一步研究来明确

　　大蒜

　　大蒜中的S－烯丙巯基半胱氨酸（S-allylmetcap-tocysteine，SAMC）由于对脂肪生成和葡萄糖代谢具有调节功能，因此在NAFLD患者中有一定疗效。有研究发现SAMC通过减少脂肪沉积和胶原形成而减少NAFLD患者的肝损伤。SAMC在分子水平参与了多种进程，包括减少脂肪的形成，减少促纤维因子的表达，减弱肝脏中的氧化应激，还通过抑制促炎症介质、趋化因子的信号转导来预防NAFLD介导的炎症反应。SAMC对NAFLD的保护作用还体现在减少核因子－kB的活性、减少凋亡、增强细胞自噬等方面。另外大蒜中的大蒜精油（garlicessentialoil,GEO）及其主要有机硫化物成份二烯丙基二硫化物，对NAFLD也有治疗效果，可明显减少血清中促炎症细胞因子的释放，同时通过抑制细胞色素P4502E1的表达，提高肝脏的抗氧化能力。目前还需要临床试验进一步验证其治疗效果。

　　生姜

　　生姜可以通过多种机制预防NAFLD的发生或减缓其进展，包括增加胰岛素的敏感性、介导过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ的激活、诱导脂联素并下调促炎症细胞因子、改变脂联素与肿瘤坏死因子（TNF）α之间的平衡及减少肝细胞TG含量，从而预防肝脂肪变性。这些机制表明生姜是一种可以预防和治疗NAFLD的天然药物。它可能在肝细胞中mRNA和蛋白水平抑制果糖刺激的碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrateresponseelement-bindingprotein,ChREBP）的过度表达，进而下调以ChREBP为靶向的负责脂肪酸生物合成的生脂基因。不过还需要RCT来进一步验证其临床疗效。

　　多不饱和脂肪酸与单不饱和脂肪酸

　　多不饱和脂肪酸（polyunSaturatedfattyacid,PUFA），特别是n－3PUFA，对NAFLD患者具有减轻体质量、减少肝脏TG积累、提高胰岛素敏感性、减少脂肪变性及减少肝损伤的作用。n－3PUFA通过调节脂质代谢中相关基因的转录来影响脂肪代谢，通过减少肝脏中TNFα的表达来增强胰岛素敏感性，通过负性调节SEREBP-1c来抑制脂肪酸的合成，通过正性调节PPARα来增强脂肪酸的氧化。不少研究都发现n－3PUFA对NAFLD患者具有保护作用。Capanni等探讨了补充n－3PUFA（1g/d，共12个月）对NAFLD患者的作用，结果发现n－3PUFA可以改善患者ALT、AST、TG和空腹血糖浓度。然而有一项RCT结果显示，补充PUFA对患有糖尿病的NASH患者无明显益处。由此看来，对于补充PUFA的最佳剂量和时间还需要大型临床试验来探讨。

　　另外，单不饱和脂肪酸（monounsaturatedfattyacid,MUFA）,MUFA可以通过减少低密度脂蛋白（LDL）的氧化，减少血清中LDL、总胆固醇（TC）和TG的浓度以及减少体脂积累和餐后脂联素表达来防止NAFLD的发展。在一项动物实验中发现，MUFA具有减少肥胖小鼠肝脂肪生成基因、肝糖异生基因和SREBP表达的作用。Nigam等研究发现，和普通食用油相比，服用富含MUFA的食用油6个月（每天不超过20g），可以明显改善NAFLD患者脂肪肝分级和胰岛素抵抗。不过还需要更多的临床研究来验证

　　肉桂

　　肉桂可以通过对胰酶（如α淀粉酶和α葡萄糖苷酶等）的抑制来减少餐后肠道葡萄糖的吸收，还可以通过刺激细胞摄取葡萄糖来改善空腹血糖（fastingbloodglucose,FBS）、LDL和糖化血红蛋白A1c。鉴于治疗NAFLD的策略之一就是调节胰岛素抵抗和氧化应激反应，因此在一项双盲、安慰剂对照的临床试验中，试验组NAFLD患者每天补充肉桂1500mg/d，连续12周，结果发现患者稳态模型评估的胰岛素抵抗指数、FBS、TC、TG、转氨酶和C-反应蛋白均明显下降，不过高密度脂蛋白水平没有明显变化。还需长期观察的临床试验来评价肉桂对NAFLD的作用。

　　槲皮素

　　槲皮素是一种植物来源的生物类黄酮。有动物实验发现，槲皮素可以改善NASH实验大鼠的肝功能。NAFLD的动物实验表明，槲皮素可以通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶Ｂ信号转导通路来改善脂代谢基因表达的失调。目前还没有评价其疗效的临床试验。

　　肉毒碱

　　肉毒碱是线粒体β氧化过程中的关键成分之一，它参与长链脂肪酸向线粒体内部的转运。在NAFLD和NASH进展中，线粒体异常起重要作用。到目前为止，评价补充肉毒碱对NAFLD患者作用的临床研究还很少，最近Bae等通过一项RCT发现，补充乳清酸肉毒碱824mg，3次/d，连续12周可以明显改善NAFLD患者ALT水平和肝脂肪变性。不过研究并未提示这种疗效会持续多长时间，当然还需要更多研究来证实这一效果。

　　结论

　　目前还没有治疗NAFLD的特效药物，因此从天然药物方面寻找方法来预防、改善或逆转肝脂肪变性就显得非常重要。鉴于NAFLD的发病机制中涉及到胰岛素抵抗、氧化应激反应和炎性反应，应用可以影响到这些进程的天然药物似乎有利于NAFLD的防治。在NAFLD的动物模型中这些天然药物作用明显，只是临床试验还不够多。因此未来需要更多的临床研究来证实这些天然药物在NAFLD患者中所具有的预防或治疗效果。