非酒精性脂肪性肝病的药物治疗

　　非酒精性脂肪性肝病的药物治疗

　　在全世界范围内，随着肥胖的流行，该综合征的患病率不断增加。当前，尚没有一种药物或手术获批用于治疗NAFLD。一些研究总结称，减重是唯一经证实的治疗NAFLD的有效方案。然而，许多药物显示了颇具前景的结果。

　　NAFLD的潜在治疗方案

　　改善代谢的药物治疗

　　ω-3脂肪酸

　　美国正在进行一项ω-3脂肪酸治疗NASH患者的大型多中心研究，它可能作治疗NAFLD患者高甘油三酯血症的一线药物。针对ω-3多不饱和脂肪酸对非酒精性脂肪性肝病个体的影响研究进行了系统的检索。共有9项研究符合纳入标准，包括355例受试者，分配至ω-3多不饱和脂肪酸治疗组或对照组。主要研究指标为肝脏脂肪含量和肝功能检查。汇总数据表明，ω-3多不饱和脂肪酸补充剂可以降低肝脂肪含量。所需最佳剂量尚未确定，但ω-3脂肪酸剂量≥0.83克/天可有获益。不同的研究之间存在显著的异质性。人们有必要进行精心设计的随机对照试验，来量化ω-3多不饱和脂肪酸对肝脏脂肪的影响程度。

　　胰岛素增敏剂

　　以往针对NASH的治疗研究中，噻唑烷二酮类药物（噻唑烷二酮类；尤其是吡格列酮）的使用研究最多。治疗NASH，格列酮类药物的循证证据最优，吡格列酮是治疗NASH的最佳研究药物。到目前为止，规模最大的一项PIVENS试验（吡格列酮，维生素E或安慰剂治疗非酒精性脂肪性肝炎），比较了低剂量吡格列酮30mg/d与维生素E（800IU/天）、安慰剂治疗247例NASH的疗效。研究结果显示，吡格列酮改善利润所有患者的组织学特征（除纤维化），缓解了脂肪性肝炎。80例患者使用吡格列酮30mg/d治疗96周后，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平（P<0.001），脂肪变性（P<0.001）和小叶炎症显著改善。

　　美国肝病研究学会、美国胃肠病学院以及美国胃肠病协会指南推荐，经肝活检证实为NASH患者使用吡格列酮，但还需要更多的研究来评估该药长期治疗的疗效和安全性。

　　针对肝活检诊断为NASH合并2型糖尿病，无充血性心力衰竭或骨折风险的患者，推荐吡格列酮剂量为30mg/d，尽管吡格列酮长期效应尚未评估。

　　抗氧化剂

　　VitaminE

　　NASH患者表现为血清抗氧化剂浓度较低。脂质过氧化和自由基的抗氧化剂消耗使肝脏更易发生氧化损伤。维生素E，一种脂溶性抗氧化剂，可以对抗上述抗氧化酶水平降低，延缓NAFLD进展到NASH的进程。脂溶性抗氧化剂——维生素E，已被证明能够抑制脂质过氧化、抑制炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α，其针对NASH的疗效也进行了研究。维生素E于转氨酶水平降低相关；可改善脂肪变性和炎症，气球样变，缓解脂肪性肝炎；对肝纤维化无影响。

　　甜菜碱

　　脂肪组织功能障碍，其特征是胰岛素抵抗和/或脂肪因子产生失调，不仅在疾病开始起到了作用，亦在NASH与肝硬化进展中起到了核心作用。甜菜碱治疗NAFLD的获益已在临床研究和实验研究中有所报道；然而，甜菜碱治疗NAFLD的相关数据仍然有限。甜菜碱是许多食物的天然成分，安全剂量范围为3-30g/d；因此，与其他具有潜在副作用的胰岛素增敏剂不同，甜菜碱可能代表了非酒精性脂肪性肝病的理想治疗药物。甜菜碱的潜在治疗作用有待进一步评估。

　　细胞保护剂

　　熊去氧胆酸

　　细胞保护剂通过阻止细胞凋亡和抑制炎性反应起作用，而细胞凋亡与炎症反应常见于NAFLD患者。熊去氧胆酸（UDCA）是目前研究最多，初步试验证明治疗NASH具有前景的特异性治疗。然而，一项为期2年的多中心、双盲、安慰剂对照试验，表明UDCA不能显著改善NAFLD患者的生物学或组织学参数。本项研究纳入了166例肝活检证实为NASH患者，随机接受13mg和15mg/kg/dUDCA或安慰剂治疗2年。治疗终点为治疗结束时，肝功能检查结果和肝脏组织学变化。研究结果表明，熊去氧胆酸耐受性良好，治疗组和安慰剂组的血清肝生化指标均较稳定。治疗组和安慰剂组在肝细胞脂肪变性、坏死或纤维化改变程度没有显著差异。因此，目前不推荐该药物治疗NASH。

　　己酮可可碱

　　己酮可可碱可以抑制肿瘤坏死因子(TNF-a)。己酮可可碱是一种直接靶向炎症反应过程的抗TNF药物，个别研究与试点研究均评估了其治疗NASH的疗效。一项纳入了6项评估己酮可可碱治疗治疗NAFLD疗效研究的系统综述显示，相比于安慰剂组，使用己酮可可碱治疗的患者的AST水平(n=537;P=0.01)和ALT水平(n==50;P=0.03)显著降低，但对白细胞介素-6(n=36;P=0.33)和TNF-a(n=68;P=0.26)水平无显著影响。己酮可可碱可降低AST和ALT水平，可能改善NALFD/NASH患者的肝组织学分数，但似乎并不影响细胞因子水平。

　　己酮可可碱耐受性良好，安全，较基线水平改善NASH患者的转氨酶异常及组织学参数。然而，许多研究显示，相比于安慰剂组，己酮可可碱未能降低转氨酶水平，未能积极改善NASH患者的代谢指标。因此人们还需要更大型的RCT研究以明确己酮可可碱治疗NAFLD/NASH的疗效。己酮可可碱的管理需要审慎，因为其与不良事件如恶心、呕吐相关。

　　降脂药

　　他汀类药物

　　研究最多的降脂类药物是他汀类药物，它们通过抑制3-羟基-3-戊二辅酶还原酶起作用。最初，他汀类药物因治疗高脂血症导致肝脏转氨酶水平升高时，被认为对肝脏功能有害。然而，研究显示他汀类药物可安全治疗非酒精性脂肪肝患者。一些研究表明，他汀类药物可以改善NASH患者的肝脏生物学及组织学数据。通过饮食控制血脂水平、运动和降脂药物可能帮助稳定或扭转NAFLD。

　　小结

　　他汀类药物似乎是治疗高脂血症的安全药物，且可降低NAFLD患者的转氨酶值，然而，上述结果还不能得出任何结论。基于最近的临床试验，减肥药物奥利司他、熊去氧胆酸、抗氧化剂可能被用来作为潜在的辅助治疗，但通过多项试验证明上述药物作为NASH主要治疗方法的一致性证据仍有待观察。

　　适度而持续的减重，定期锻炼和改变饮食似乎也可改善肝脏生化与组织学异常。其他针对胰岛素抵抗、氧化应激、细胞保护作用和纤维化的疗法也可能带来获益，但尚需进一步研究。目前，胰岛素增敏剂(TZDs)和维生素E似乎最具前景。然而，但它们会导致副作用，如体重增加，可能会升高全因死亡率。生活方式改变、减轻体重以及药物治疗方法可联合使用，但目前尚没有普遍适用于NASH人群的单一的治疗方法。我们还需要进行针对现有药物及潜在药物的临床和临床前研究，以改善NAFLD/NASH的治疗转归。