直接抗病毒药物治疗丙型肝炎

　　直接抗病毒药物治疗丙型肝炎

　　1.NS5B抑制剂——索非布韦

　　索非布韦极大的降低了HCVRNA水平，取得了12周的持续病毒学应答（SVR12）。其对HCV所有基因型均有效，用量为400mg，每日1次。但索非布韦不能单独应用，必须联合干扰素、利巴韦林和/或其他DAA药物一起使用。

　　FISSION研究显示，索非布韦联合利巴韦林应用12周，与peg-IFN联合利巴韦林24周方案相比，安全性提高，因不良反应停药的比例明显下降（1%vs11%），主要的不良反应包括乏力、头痛、失眠、肌痛、血细胞减少症，但其发生率均低于干扰素组。一项埃及的研究显示，103名患者中有2名在服用索非布韦联合利巴韦林时出现了呼吸困难及脑缺血。没有证据显示索非布韦治疗失败后会产生耐药菌株，ELECTRON研究发现，一名患者在单用索非布韦后出现了耐药菌株S282T，未停药继续完成12周的治疗后，耐药菌株未再检测到。提示，索非布韦需联合其他DAA药物一起使用，对于复发的患者仍然可以选择，不必担心耐药的发生。

　　索非布韦是药物转运体p-gp和BCRP的底物。非CYP450代谢途径减少了其药物相互作用。但是P-gp强诱导剂仍然不推荐与索非布韦合用，以减少病毒学应答。P-gp抑制剂会增加索非布韦的血清浓度，但不增加其活性代谢物GS331007的浓度。因此，索非布韦与P-gp抑制剂的底物合用也许是安全的。但是，索非布韦的上市后不良反应监测显示，索非布韦与胺碘酮合用会产生严重的症状性心动过缓，但具体机制还不清楚。另外，索非布韦禁用于严重肾功能损害的患者（eGFR<30ml/min）或肾脏疾病终末期的患者，会产生肝胆及心脏毒性。

　　2.NS5A抑制剂——达拉他韦

　　达卡他韦(Daclatasvir，DCV)在2015年被FDA批准与索非布韦联合治疗基因3型的HCV。达卡他韦的治疗剂量为60mg每日1次，如果与其他CYP450底物合用剂量可能需要调整。如与强CYP3A4的诱导剂合用，DCV的疗效会显著降低，但与CYP3A4抑制剂合用必须调整DCV的剂量，可减少为30mg。药物相互作用不仅涉及CYP450，DCV还是P糖蛋白，OATP1B1、BCRP的底物和抑制剂。这些代谢途径决定了药物间相互作用，例如达比加群酯与达卡他韦或含达卡他韦的方案合用时需要调整剂量。

　　ALLY-3试验评估了达卡他韦/索非布韦治疗有肝硬化和没有肝硬化基因3型HCV患者的SVR。12周治疗显示，初治和经治患者的SVR分别为90%和86%。肝硬化和非肝硬化患者的SVR分别为63%和96%。常见的不良反应为乏力、头痛、恶心、失眠、腹痛及关节痛。其他还包括INR的一过性升高，血小板减少及血清脂肪酶的升高。但是，有一些研究表明，达卡他韦可产生严重不良反应，导致治疗终止。包括血磷降低、低钾血症、银屑病恶化、胃肠炎及结肠炎。

　　3.复合制剂

　　3.1雷迪帕韦/索非布韦复合制剂

　　雷迪帕韦(Ledipasvir)是新发现的口服NS5A抑制剂，与索非布韦合用是安全的，不用担心药物相互作用或剂量调整。雷迪帕韦对索非布韦耐药菌株S282T仍然有效。常见不良反应包括恶心、贫血、头痛和呼吸道感染。与利巴韦林或抗HIV药物合用时不良反应会增加。雷迪帕韦是P-gp和BCRP的抑制剂，不推荐与P-gp诱导剂合用，会减弱其抗病毒疗效。口服抗酸药需与其间隔4h。H2受体阻滞剂法莫替丁的剂量不能超过80mg/d（40mg，bid），两次用药间隔为12h。质子泵抑制剂的剂量需为20mg或相当。与PPI及瑞舒伐他汀合用时，可能会增加横纹肌溶解及其它肌肉疾病的风险。与胺碘酮合用会引起严重的无症状性心动过缓。

　　3.2Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir复合制剂

　　FDC是由ombitasvir（12.5mg）、paritaprevir（75mg）和ritonavir（50mg）组成的复合制剂。Ombitasvir为HCVNS5A抑制剂，paritaprevir为HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂，ritonavir为CYP3A抑制剂。它们与dasabuvir2014年被FDA批准用于治疗基因1型的HCV患者。Ritonavir是HCV的非活性药物，它的添加能增加ombitasvir的药动学活性。该复合制剂的不良反应通常是轻微的，常见于头痛、乏力、失眠、腹泻、瘙痒等。也有严重不良反应的报道，如ALT升高、高胆红素血症、贫血等。FDC对ChildB及C级的患者禁用，易引起肝脏失代偿及更严重的后果。复合制剂的四种成分增加了药物相互作用的风险。FDC与炔雌醇类避孕药合用会增加ALT升高的风险。与吸入氟替卡松、普伐他汀、瑞舒伐他汀及喹硫平合用时会引起严重不良反应，需选择替代药物。与胺碘酮、他克莫司及环孢素合用时必须进行严格的药学监护。另外，对ritonavir过敏的患者可引起表皮坏死或Stevens-Johnson综合征。

　　直接抗病毒药物的出现是丙型肝炎治疗的里程碑！