丙肝药物的现在与未来

　　一、丙肝治疗的现状

　　丙肝即丙型肝炎（HepatitisC），根据WHO数据，全球有1.3亿-1.5亿慢性丙肝患者，而中华医学会《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》数据：2006年全国血清流行病学调查显示，我国1～59岁人群HCV流行率为0.43%，加上高危地区，约有1000万患者。急性丙肝病毒感染者中，55%~85%会转变成慢性肝炎，慢性丙肝20年的肝硬化发生率为5%~15%，其中的2%~4%会转变成肝癌。目前WHO推荐的治疗方案有三种，即利巴韦林+PEG修饰干扰素α，利巴韦林+PEG修饰干扰素α+特拉匹韦/波曲普韦和索非布韦+利巴韦林（+PEG修饰干扰素）。因为不同丙肝药物在不同国家的上市进度不一样，所以各国主推疗法也不一样，美国推荐的疗法主要是以Harvoni，Sovaldi，Viekirapark为基础iii，英国则以Sovaldi，OLYSIO为基础，而我国无新型抗丙肝药物上市，主推疗法仍是利巴韦林+PEG修饰干扰素α，不过2015年更新的临床指南，加入了索非布韦、达卡拉韦等直接抗病毒药物（DAA）。

　　近年来丙肝治疗已经取得突破性进展，Harvoni官网上的图片很好地解释了近15年的丙肝疗法变化。丙肝治疗的突破性进展并不只限于剂量的减少，更关键的是SVR（Sustainedvirologicresponse）的大幅提高和治疗周期的大幅减少。利巴韦林+PEG修饰干扰素α需要连续治疗48-72周，根据文献报道，利巴韦林+PEG修饰干扰素α治疗48周，停药后的12周SVR只有44%-47%v，而最新的鸡尾酒疗法（Harvoni，Viekirapark，Zepatier）只需治疗12-24周，SVR达90%以上，部分基因类型则接近100%。正因为丙肝治疗的突破性进展，全球丙肝市场才得以爆发。2015年，全球丙肝市场已达240亿美元，大约是2010年的9倍。不仅如此，根据IMS数据，2020年丙肝市场将达360亿美元，其中新兴市场为60亿美元。

　　吉里德吉里德凭借Sofosbuvir的优势独霸丙肝市场，Sofosbuvir是第一个上市的NS5BRNA聚合酶抑制剂，2013年12月6日获FDA批准用于基因1-4型丙肝，如今在ICH国家范围内均已获批。Sofosbuvir是第一个可以无需干扰素治疗丙肝的药物，并且将治疗周期缩短至12-24周，SVR提高至80%以上。正因如此，Sofosbuvir引爆了全球丙肝治疗市场，2014年Sofosbuvir的销售额超过100亿美元，紧接着吉里德以Sofosbuvir为基础上市了第一个丙肝鸡尾酒Harvoni，进一步提高了Sofosbuvir的疗效，而且适应症也拓宽至基因1-6型丙肝。2015年吉里德凭借Harvoni和Sovaldi拿下了80%的丙肝市场，两个药的销售额达191.4亿美元。在Harvoni的基础上，吉里德又开发了Epclusa，该产品是由sofosbuvir（400mg）和velpatasvir（100mg）组成的泛基因型丙肝鸡尾酒疗法，可用于全部6种基因型丙肝患者的治疗。其中，sofosbuvir是一种NS5B核苷类似物聚合酶抑制剂，velpatasvir则是一种泛基因型NS5A抑制剂，上市一周销售额达6400万美元。然而，吉里德对丙肝产品的升级并未停止，8周一疗程的三联鸡尾酒Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir已经申报FDA。

　　艾伯维Dasabuvir是第二个NS5B抑制剂，与吉里德策略不同的是，艾伯维直接将Dasabuvir做成鸡尾酒上市，2014年12月19日获FDA批准用于基因1，4型丙肝治疗，商品名为Viekirapark。Viekirapark的疗效和Harvoni差不多，但存在用药不方便，而且去年FDA提出警告，称ViekiraPak和Technivie可能会增加严重肝损伤的风险，尤其是对于那些患有晚期肝病的患者，这样一来，Viekirapark的竞争力和市场空间大打折扣。不过艾伯维对Viekira进行了升级，做成ViekiraXL，将给药频率降低到每日一次，而且最新的丙肝鸡尾酒Glecaprevir/pibrentasvir也已经在注册的路上，能否搬回一局就看2017年。

　　默沙东默沙东是第一个做丙肝DAA的公司，拥有最多的专利，但Boceprevir疗效不给力，没有占到先机。其第一个鸡尾酒，即Zepatier，2016年才上市，Zepatier由Elbasvir和Grazoprevir组成，其中Elbasvir是一个NS5A抑制剂，与Grazoprevir是一个NS4/3蛋白酶抑制剂。Zepatier于2016年1月28日获FDA批准用于基因1，4型丙肝治疗，根据近期的临床数据，Zepatier的疗效不亚于Harvoni和Viekirapark。该产品的优势是可以用于肾损伤患者，而且定价便宜。目前尚没有Zepatier的整年市场数据，汤森路透分析师预测，Zepatier在2020年的销售额将达15亿美元vii。

　　百时美施贵宝Daclatasvir是BMS开发的NS5A抑制剂，联合Sofosbuvir用于基因3型丙肝治疗。2015年Daclatasvir的销售额为13.5亿美元，Daclatasvir和Asunaprevir使BMS占得丙肝市场7%的份额。此外，BMS也开发了新一代丙肝鸡尾酒Asunaprevir/beclabuvir/daclatasvir，近期将提交申报资料。

　　Other其它产品主要是NS4/3蛋白酶抑制剂和干扰素α，其中NS4/3蛋白酶抑制剂包括Boceprevir，Vaniprevir，Telaprevir和Simeprevir。这几个产品中，除Simeprevir仍被美国推荐联合Sofosbuvir用于治疗基因1型丙肝外，其它几个产品已经在美国市场的激烈竞争中濒临淘汰。2015年Simeprevir的销售额为6亿美元，较2014年的23亿美元，降幅达73%。干扰素方面，自Sofosbuvir上市以来，干扰素α市场份额一直下滑，销售额从2010年28亿美元将至2015年的8亿美元。

　　二、丙肝药物的研发情况

　　从汤森路透和Springeradisinsight来看，丙肝药物的研发尚未变冷，大量产品还处在临床前阶段。处于三期和在申报阶段的产品并不多，说明未来五年还有大量产品上市，详情见下表：

　　从靶点来看，新产品中NS5B较多，其次是NS5A和NS4/3，也许是收到索非布韦的启发，Thomson和Adisinsight数据库中不同靶点在研药物如下表所示。

　　从专利申请来看，丙肝新产品的专利申请高峰为2012年，这也侧面反映很多丙肝新药还在临床前阶段。2013年开始，丙肝药物的专利申请开始下滑，说明新分子、新靶点的开发逐渐减少，大量产品开始从发现阶段向临床阶段转移。

　　三、丙肝药物研发的未来

　　根据datamonitor数据库的丙肝流行病率数据预测，2020年欧美日丙肝患者将减少20%，2025年将减少一半。随着患者的大量治愈，加之各种鸡尾酒的大量出现，丙肝的治疗费用会大幅下降，市场也必将慢慢下滑。

　　从现有的产品销售数据来看，很多丙肝DAA的光鲜都是昙花一现，如特拉匹韦，2016年Harvoni的销售额也不会再像2015年那么光鲜。最主要的原因在于丙肝产品更新换代太快，产品没有最好，只有更好，没有最便宜，只有更便宜，这是丙肝治疗市场和研发的必然趋势。

　　三、丙肝药物的中国化

　　中国拥有1000万左右的丙肝患者，但尚无一个丙肝DAA上市，尽管很多产品已经获得CFDA的优先审评，但上市时间也要推迟到2018年以后。因为中国有1000万的患者，中国将是欧美日以外制药巨头们必争的市场。因为大量重磅级进口鸡尾酒已经在申报的路上，国内的DAA研发企业很难分到大蛋糕。因此，笔者觉得与其做新的DAA开发，还不如做仿制。一则新药研发成本太高，二则，竞争太激烈，疗效一般的产品还未上市就要被淘汰，三则丙肝DAA更新太快，研发管线薄弱的公司很容易昙花一现。仿制方面，索菲布韦2024年到期，可以作为一个仿制的主要目标。

　　高昂的治疗费用，如没有国家医保的支持，这些产品在中国很难卖起来。而根据以往的经验，原研产品在专利期内进医保的可能性不大。如果Harvoni一类的产品进中国医保，必然大量患者都会去治疗，医保根本抗不住。因此这些产品要进医保，除非大幅降价或者等专利到期，仿制药上市。在此，笔者敢大胆推测，短期内中国的丙肝市场“火”不起来，也不会有大量的患者被治愈，2024年巨大的蛋糕还在，现在我们要做的就是搞好仿制产品的质量，铺好销售渠道。