综述：非酒精性脂肪性肝病的肝外并发症

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与代谢综合征密切相关，已成为全世界慢性肝病的首位病因。与同样年龄和性别的普通人群相比，NAFLD患者发生终末期肝病、肝细胞肝癌的风险以及肝脏相关的和全因死亡率增加，然而，大多数患者的死亡是由于心血管疾病或恶性肿瘤所致。因此，NAFLD单独或联合其他代谢风险因素，可形成肝外疾病的重要危险因素或驱动因素。

　　迄今为止，多项研究表明NAFLD与心血管疾病（CVD）、2型糖尿病（T2DM）、慢性肾脏疾病（CKD）及结直肠癌等之间确有关联。因此，认识这些潜在的肝外并发症，临床上进行早期筛查，有助于并发症的诊断和处理。

　　心血管疾病

　　CVD和NAFLD具有共同的风险因素，包括胰岛素抵抗、中心性肥胖、不健康的生活方式以及T2DM、血脂异常和高血压等。研究表明，经活检证实为NAFLD，特别是NASH的患者存在左室舒张功能和能量代谢障碍，颈动脉内-中膜厚度增加，动脉粥样硬化斑块的患病率增加。东亚的三项大型横断面研究总共>20000例参与者，分别应用CT计算冠脉钙化评分和冠脉造影检查，表明超声诊断NAFLD的患者发生冠心病的风险增加。意大利的一项研究表明，T2DM合并和无合并NAFLD者的CVD（冠心病、卒中和周围血管病变）患病率分别为50%和35%，对经典的CVD风险因素、药物、血糖控制及代谢综合征进行校正后，NAFLD仍然和CVD显著相关（OR=1.6）。此外，美国和中国两项大型研究也报告了相似发现。

　　NAFLD为发生CVD的独立风险因素，和单纯脂肪变的患者相比，NASH和进展期纤维化亚组患者的CVD死亡风险更高。

　　未来研究

　　有必要对明确的NAFLD，尤其是NASH±纤维化患者进行长期前瞻性研究，以评估发生CVD及其相关死亡的独立风险，并且了解潜在肝病进展的减轻如何影响CVD的转归。

　　2型糖尿病（T2DM）

　　NAFLD患者发生T2DM的风险增加2倍，然而二者之间的关系非常复杂。对于已经确诊T2DM的患者，NAFLD的诊断（主要通过影像学）与血糖控制较差、增殖性视网膜病、心脏/肾脏患病率以及全因死亡率增加呈强相关。

　　对3项超声诊断NAFLD研究的荟萃分析表明，患者新发生T2DM的校正OR值为3.5。亚洲基于社区的7项大型研究也发现，超声诊断NAFLD与发生T2DM独立相关（OR：2.05~4.60，HR：1.33~5.50）。随访时间4年以上，NAFLD患者和对照者的T2DM发生率为2.5%~20.3%vs.0.5%~5.2%。这些研究大多数通过空腹血糖≥7.0mmol/L、临床病史及糖尿病药物治疗史来确定T2DM，但是在基线糖耐量异常（IGT）、T2DM家族史和中心性肥胖等潜在混杂因素方面不一致。通常在校正潜在的代谢混杂因素后，NAFLD伴随的T2DM发生风险程度降低。然而，日本一项研究表明NAFLD和高血糖（空腹血糖≥6.1mmol/L，HbA1c≥6.5%）之间并无相关。这可能是选择偏倚所致，因为患者已经接受了医疗建议和调整生活方式，从而低估了至T2DM的自然发展。韩国最近一项研究证实，超声确定脂肪肝消退者的T2DM风险降至正常对照水平（OR=0.95）。

　　未来研究

　　需要对非亚洲人群NAFLD患者发生T2DM的风险进行验证，和单纯脂肪变相比，应该评估NASH±纤维化是否和T2DM的发生风险更大有关，在研究入选时除外IGT和T2DM（即HbA1c<6.0%），以及对T2DM家族史和基线胰岛素抵抗水平进行校正至关重要。

　　肾脏疾病

　　高血压和糖尿病为CKD的两大风险因素，NAFLD也可能为CKD的独立风险因素。

　　数项大型横断面研究表明，NAFLD患者CKD[定义为估算的肾小球滤过率（eGFR）≤60mL/min/1.73m2或明显蛋白尿]和（或）微量白蛋白尿（尿液白蛋白/肌酐≥30mg/g）的患病率显著高于无NAFLD者，95%CI分别为21%~54%和3.7%~24.2%。在校正年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病及病程、吸烟和高血脂等风险因素之后，大部分仍然报告NAFLD与CKD独立相关。但是，这些研究在研究人群（门诊、社区）、糖尿病状态（1型、2型或无糖尿病）以及NAFLD的诊断（肝酶、超声、肝活检）等方面存在很大的异质性。

　　迄今为止，有3项基于医院的成人CKD流行病学研究应用肝活检来诊断NAFLD。一项研究采用对照组，对80例NASH患者进行年龄、性别和BMI的匹配，在校正CVD的风险因素和胰岛素抵抗后，NASH和CKD高患病率独立相关（25%vs.3.7%）。另外一项研究表明，eGFR及微量白蛋白尿的恶化和纤维化分期相关。

　　总之，基于医院的研究支持了NAFLD和CKD之间的关联，而基于人群的两项大型研究结果不一致，上述研究的横断面设计妨碍了对因果关系的评价。

　　未来研究

　　需要基于人群（包括不同种族人群）的前瞻性研究，以阐明NAFLD和发生CKD之间的相关性，还要明确NASH±纤维化是否和自CKD3期（eGFR30-59ml/min/1.73m2）发展至5期（eGFR<15ml/min/1.73m2或依赖透析）的附加风险相关。

　　结直肠癌

　　世界各地的结直肠癌发生率变异很大，是由于饮食、饮酒、吸烟、体力活动以及肥胖和（或）代谢综合征患病率的差异所致。

　　对韩国女性的一项回顾性队列研究表明，NAFLD患者发生腺性息肉和结直肠癌的风险分别增加2倍和3倍，但是，NAFLD并不影响结直肠癌治疗后的预后或疾病复发。欧洲一项研究报告了白种人NAFLD和结直肠腺瘤的独立相关性（OR=1.47），男性恶性肿瘤的风险增加（1.6%）。美国一项小型研究则未发现活检证实的NAFLD患者结直肠腺瘤发生风险增加，可能是样本量较小以及队列较年轻所致。

　　由于缺少设计良好的前瞻性研究（至少随访10年），尚不能证实NASH和结直肠癌之间的真正因果关系。将来需要研究证实各种NAFLD人群的结直肠癌或进展期腺瘤风险，并且对高风险个体在年龄更轻时的大肠筛查进行评估。

　　内分泌病

　　有数种内分泌病与NAFLD有关，包括生长激素缺乏症、性腺机能减退、垂体机能减退、多囊卵巢综合症、高皮质醇血症和甲状腺功能低下等。然而，除了病例系列/回顾性队列研究，尚无前瞻性研究对NAFLD和这些疾病之间的时间关系进行评估价，并且大多数研究只是将NAFLD作为内分泌病的后果，简单评估其流行率和（或）严重度。

　　甲状腺功能低下

　　一项研究表明，活检证实的NAFLD患者发生甲状腺功能低下的风险高于匹配对照（21%vs.9.5%），NASH和甲状腺功能低下的显著相关性不依赖于T2DM、血脂异常、高血压和年龄。另外一项研究也证实，NAFLD为发生显性及亚临床甲状腺功能低下的独立相关因素。

　　多囊卵巢综合症（PCOS）

　　澳大利亚一项横断面研究报告，超声和（或）活检证实的NAFLD患者（年龄：20~45岁）高达71%（10/14）患有PCOS，显著高于匹配美国女性的平均流行率（6%~10%）。

　　骨质疏松症（BMD）

　　对绝经后韩国女性的一项横断面研究表明，超声确定NAFLD者BMD的发生率较低，对年龄、BMI、吸烟、饮酒以及代谢综合征进行校正后，仍然存在显著性。中国基于问卷的一项大型研究表明，超声确定NAFLD的男性患者发生骨质疏松性骨折的风险增加2.5倍。一项小型研究表明，活检证实NAFLD的儿童患者的BMD发生率显著高于正常对照（45%vs.0），并且，NASH较单纯脂肪变的儿童BMD更严重。

　　肝外并发症的筛查

　　尽管NAFLD，特别是NASH和纤维化为肝外疾病和死亡的重要风险因素，目前尚无指南推荐筛查这些并发症。尚需强有力的前瞻性研究，采用可比较的纳入标准，以证实不同的NAFLD人群发生特定肝外疾病的风险，还需要评估筛查的成本效益和利弊权衡。

　　对NAFLD患者进行T2DM的筛查容易实施，口服糖耐量试验（OGTT）检出T2DM和IGT的敏感性优于空腹血糖。根据2011年世界卫生组织推荐意见，HbA1c检测（超过6.5%）可作为更实用的方法，但是尚需在NAFLD中进行验证。定量NAFLD患者的CVD短期和终生风险仍然是一种挑战，传统的冠心病风险计算方法包括Framingham风险评分（FRS）和Reynolds风险评分等，最初是设计用于估计普通人群的10年冠心病风险，其中，最常应用的FRS由年龄、性别、总胆固醇、HDL胆固醇、吸烟状态以及血压组成。此类评分系统没有包含代谢综合征的重要特征（诸如胰岛素抵抗、肥胖和血清甘油三酯水平），而后者也是NAFLD的典型特征以及已知的CVD风险因素，有研究的确表明FRS会低估代谢综合征患者的CVD风险。最近一项纵向研究表明，在NAFLD患者中，FRS也有很高的预测准确性，然而，该研究无对照组，并且尚无其他前瞻性对照研究，限制了目前冠心病风险评分系统在NAFLD中的常规应用。

　　总结

　　NAFLD的临床负担不仅限于肝脏，而且是CVD、高血糖及恶性肿瘤的独立风险因素。医生和NAFLD患者，尤其是NASH±纤维化患者，应该认识这些风险。重视戒烟、减轻体重、体力活动等特定的生活方式调整以及降脂药、胰岛素增敏剂等积极的药物调整，不但可以降低进展性肝病的风险，而且可以显著影响肝外并发症和总体预后。未来的研究应收集更加详尽的基线风险资料，并且将随访期延长至10年以上。基于社区的研究应该采用瞬时弹性成像和血清生物标志物等新型NAFLD无创诊断手段，并进行分期。