晚期肝细胞肝癌病例分享

　　病历摘要

　　患者,男性，68岁。原有乙肝病史10余年。

　　2004年4月，体检时血清甲胎蛋白（AFP）水平明显异常（1210 μg/L）。CT和磁共振成像（MRI）检查发现“肝脏右叶占位（3 cm×3 cm）”，在南京某三甲医院临床诊断为原发性肝癌。行经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗1次（具体用药不详），术后AFP降至正常，口服中药。

　　2004年7月，复查AFP再次升高（63.2 μg/L），遂于8月行开腹活检和直视下射频治疗，术后病理报告：“肝细胞肝癌，中度分化”，射频治疗后AFP降至正常。

　　2005年1月，AFP水平明显升高（224.1 μg/L），胸部CT检查发现“双肺多发性转移病灶”。转我院明确诊断为肝细胞肝癌Ⅳ期（双肺转移）。自1月17日起给予改良的XELOX方案化疗 （即奥沙利铂150 mg，静滴，第1、15天；亚叶酸钙片50 mg，2次/日，口服，第1~14天；卡培他滨片1000 mg，2次/日，口服，第1~14天；每4周重复）。化疗2周期后AFP降至正常，客观疗效评价为疾病稳定（SD），4周期后疗效评价为部分缓解（PR），5周期后达到完全缓解（CR）。共化疗6周期，期间患者耐受性良好，未见严重的不良反应，末次化疗时间为2005年6月24日。

　　此后患者长期口服参一胶囊，定期复查，病情持续维持于CR状态，患者恢复正常生活，且生活质量良好。迄今，患者已无病存活5年半时间，达到了临床治愈的标准。

　　传统化疗药物治疗晚期HCC的局限性

　　既往观念认为，晚期肝细胞肝癌（HCC）对于细胞毒类化疗药物高度耐药，而传统化疗药物（如多柔比星、顺铂和5-氟尿嘧啶等）毒性较大，加上大多数的HCC本身具有基础肝脏疾病（如病毒性肝炎、肝炎后肝硬化等），肝功能已有损害，限制了给药的剂量强度，这些因素相互夹杂、干扰，明显影响了化疗药物的吸收、代谢和作用的发挥。由于传统的系统化疗效果较差，不能手术和介入治疗或失败进展的晚期HCC患者常陷于无药可用的艰难境地。

　　新型化疗药物治疗晚期HCC的理论基础

　　近年来，随着一些高效低毒的新型化疗药物（奥沙利铂、卡培他滨、伊立替康和吉西他滨等）的相继问世、在临床上的广泛使用以及研究水平的不断提高，HCC不适合系统化疗的传统观念倍受质疑和挑战。其中，奥沙利铂（OXA）作为第三代铂类衍生物，其药理学特性与其他铂类药物相似，但具有更快、更强的细胞毒活性；其抗瘤谱广，且与多种药物具有协同增效作用，可以联合使用；同时，该药几乎无肝肾毒性，消化道和血液学毒性也较轻，常见的毒性反应为剂量相关的、可逆性和蓄积性的外周神经病变。正是这些特性奠定了OXA治疗HCC的理论基础。

　　中国领衔晚期HCC系统化疗Ⅲ期研究

　　早在2002年起，国内、外学者就陆续进行了OXA单药或联合方案治疗原发性肝癌（主要为HCC）的一系列临床研究或实践探索，上述病例应用改良的XELOX方案治疗成功就是典型的例证。自2005年2月起，本中心就开始了以OXA为主的化疗方案治疗晚期肝癌的探索性临床试验，并显示出了良好的苗头，此后组织开展了一项FOLFOX 4方案治疗晚期肝癌的开放、单臂、国内多中心的Ⅱ期临床研究，也取得了令人鼓舞的结果：应用含OXA方案系统化疗对HCC疗效确切，安全性好。

　　2007年初，我们与孙燕院士共同牵头，组织开展了一项开放、随机对照的国际多中心Ⅲ期临床研究，即FOLFOX 4方案与单药多柔比星（DOX）用于不适合手术或局部治疗的晚期HCC患者姑息性化疗的对比研究（EACH 研究），并在2010年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、9月中国临床肿瘤学会（CSCO）年会和10月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上陆续报告了研究结果。来自我国大陆和台湾、韩国、泰国等38家亚洲肿瘤中心参与了该项研究，共有387例晚期HCC患者入组，随机接受FOLFOX 4或单药DOX治疗。主要终点是评价FOLFOX 4方案相对于单药DOX治疗晚期HCC是否能够延长总生存（OS），次要终点是至疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（RR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。

　　EACH研究的结果显示，两组患者的基线特征均衡可比，至2009年底，FOLFOX 4组和DOX组患者的中位OS（mOS）分别为6.47个月和4.90个月（P=0.0425），中位无进展生存（mPFS）分别为2.97个月和1.80个月（P=0.0003），RR分别为8.70%和2.76%（P=0.0142），疾病控制率分别为53.26%和32.62%（P<0.0001）。FOLFOX 4方案的耐受性和安全性较好，在中性粒细胞减少和神经毒性方面，治疗组略高于对照组，但两组3、4级不良反应发生率并无差异。

　　最新的亚组分析结果显示，与非中国患者群相比，中国患者群年龄较小、乙肝病毒（HBV）感染率更高，FOLFOX 4治疗的OS获益更加显著，除了3/4级（分化差）的HCC外，所有亚组人群采用FOLFOX 4治疗后OS获益均一致；所有亚组人群接受FOLFOX 4治疗的PFS获益均一致。

　　EACH研究首次证明了系统化疗，特别是含OXA的方案可以为晚期HCC患者带来病情控制和生存获益，且安全性良好。该研究具有十分重要的实用价值和科学意义，将引起肝癌治疗观念的革命性变化，并改变晚期HCC的系统化疗长期以来缺乏标准方案的现状，因此，我们认为：HCC是对新一代化疗药物具有一定敏感性的肿瘤，在晚期HCC治疗中，系统化疗必将占据一席重要之地。

　　当然，系统化疗仅仅是晚期HCC综合治疗中的一种手段，只能解决一部分的问题，效果也有限，我们依然任重而道远。今后，在系统化疗与分子靶向药物联合、系统化疗与现代中药制剂联合以及辅助性系统化疗等方面值得深入研究，特别是分子靶向新药（如索拉非尼）和化疗方案（含OXA的方案）联合治疗晚期HCC，将是未来研究的热点和重要方向，值得大家关注和拭目以待。