PSA揭秘穿越时空的前列腺癌

　　01、二千七百多岁的高龄前列腺癌患者

　　历史记载，公元前1000多年前的中亚细亚草原上，有这样一群桀骜不驯的游牧民族：他们善于养马、精于骑射，拥有大量的黄金，依靠强弓劲马，纵横驰奔，这就是斯基泰人（Scythians），横跨欧亚大草原最早的游牧民族，据说创造了丝绸之路的“史前史”。

　　从1971年开始，俄罗斯考古学家在西伯利亚南部图瓦附近的阿尔瓒（Arzhan）山区发现了二十余座斯基泰人的墓葬。在后续深度发掘中，一座被称为Arzhan2号的积石冢似乎有些不寻常。

　　这座建于公元前七世纪的墓葬，墓主生前可能是一位显赫的斯基泰国王，去世时年龄在40-50岁。古人类学家迈克尔·舒尔茨（MichaelSchultz）在国王的颅骨、肋骨、脊椎与上下肢等多处发现了骨质破坏迹象，这种临床表现与前列腺癌骨转移导致的后果非常相似。经过仔细提取相应的骨骼组织进行生物学分析后，舒尔茨发现斯基泰国王全身多处骨骼被病变侵蚀，留下了无数的细微孔洞，骨髓造血机能也受到了严重破坏。

　　2007年，舒尔茨通过蛋白印迹法从骨骼标本中检测出了前列腺特异抗原（PSA），这是前列腺癌骨转移的有力证据，而这位2,700岁的斯基泰国王成为了最早被诊断出转移性前列腺癌的木乃伊。

　　02、斯基泰国王骨骼标本中的PSA

　　前列腺特异性抗原（PSA）是目前最为常用的前列腺癌生物标志物，其发现最早可以追溯到1971年。

　　1971年当时科学家发现PSA是由前列腺上皮细胞合成分泌至精液中的，是精浆的主要成分之一。

　　1979年科学家从前列腺肥大症患者的前列腺组织中分离出丝氨酸蛋白酶，并提纯出PSA。

　　1980年又在晚期前列腺癌患者的血清中发现PSA，并最早报告了血清中的PSA明显升高，这为无创诊断前列腺癌手段的问世奠定了重要基础。

　　自1986年开始，美国FDA批准PSA用于前列腺癌患者的检测，进而被临床应用于前列腺癌的筛查、辅助诊断和治疗监测。PSA在血清中主要存在结合与非结合两种形式，血液中绝大多数PSA与多种内源性蛋白酶抑制剂相结合形成复合PSA，剩余少部分PSA在血清中处于游离状态，成为游离PSA。考虑到影响PSA检测的因素较多，1993年科学家又提出了游离前列腺特异性抗原（fPSA）与总PSA（tPSA）之比的概念，游离PSA和总PSA的联合应用，能够提高PSA灰区检出率，准确性大幅提高的同时减少不必要的活检，进一步提升临床应用价值。

　　在前列腺癌临床筛查实践中，生物标志物PSA备受关注。一项覆盖欧洲八个国家、入组年龄在50-74岁男性人群的前列腺癌随机筛查研究（ERSPC），将人群随机分为定期进行PSA筛查组与不限定是否进行PSA检查的对照组，筛查组进行PSA检查的间隔为4年，用以统计核心年龄段为55-69岁受试者的前列腺癌死亡率。结果发现，随访至第9年时，核心年龄段定期筛查组与对照组的前列腺癌死亡率比值为0.85；随访至第11年时，比值为0.78。在《柳叶刀》杂志公布的13年随访结果显示，在55-69岁男性中，PSA筛查使前列腺癌死亡率下降了21%，而且与随访9年和11年的结果相比，这种获益呈增长趋势。

　　中国泌尿外科学会《前列腺癌诊断治疗指南》指出，前列腺癌诊疗通常遵循筛查、诊断、分型、治疗/监测及随访五大步骤，并建议对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规PSA和DRE（直肠指检）检查，对于有前列腺癌家族史的男性人群，应从45岁开始定期检查、随访。DRE异常、有骨痛、骨折等临床征象或影像学异常等应进行PSA检查。

　　03、古埃及木乃伊M1的证据

　　提到木乃伊，不免要说起笃信人死后灵魂不会消亡的古埃及人，他们认为灵魂会依附在尸体或雕像上，因此至高无上的法老去世后会被制作为木乃伊，表示敬意。目前，古埃及已知年龄最大的前列腺癌病人，是2250岁的埃及托勒密木乃伊M1，保存于葡萄牙里斯本国家考古博物馆。

　　木乃伊M1生活在公元前285-230年，是一名身高5英尺5英寸的成年男性。盆骨和腰椎间散布有许多0.03-0.59英寸的密集肿瘤，表现出前列腺癌的典型症状，可能在51-60岁身亡。研究人员表示，木乃伊的前列腺癌从胡桃大小的前列腺开始，向骨盆、腰脊柱、上臂、腿骨扩散，最后遍及多数骨骼，受损严重的骨头多是转移性前列腺癌造成的。可见，即使在遥远的年代，前列腺癌早已成为侵害男性健康的“杀手“。

　　而在当今，我们临床上已经有成熟的前列腺癌诊断方法，包括血清标志物PSA/fPSA检测、DRE、影像学检查和前列腺穿刺活检。其中，穿刺活检是诊断前列腺癌的“金标准”，但这是一种侵入性、创伤性的检查方法，且会带来诸如血尿、血精、菌血症、尿梗阻等并发症。目前国内外指南推荐对高危男性首先进行PSA检测结合DRE进行早期筛查，对于阳性患者再采用活检确诊及判断分期。

　　然而，PSA几乎与所有前列腺疾病相关，在临床应用中具有一定局限性。在欧洲，受年龄、前列腺体积、下尿路感染、泌尿系检查操作等影响可能出现假阳性，且由于tPSA检测方法多样，不同试剂、不同检测方法之间差异水平达10%-40%。临床医生需结合年龄特异性参考范围、PSA抗原密度（PSA/D）、速率（PSAV）、游离与总PSA比（f/t）、外周带PSA（PSA-TZD）检测等附加指标综合判断。而如今，随着诊断技术的改进，事实上已经可以简单地仅在一管血中，18分钟就可检测到PSA的浓度，更为准确快速地了解罹患前列腺癌的风险，也为患者长期随访提供可靠的依据。

　　考古专家根据古埃及墓葬及铭文中的大量信息推断，公元前4000年至公元400年间，古埃及精英阶层平均寿命在40-50岁，平民阶层则为25-30岁。木乃伊M1的年龄已经超越了当时的平均寿命。斯基泰国王和M1，穿越时空，仍然借助PSA这一指标印证了前列腺癌穿梭千年存在的证据，谁说这不是医学神奇的力量呢。