新进展|铜的多少会影响我们的记忆与智力

　　认知是指人大脑接受外界信息，经过加工处理，转换为内在的心理活动，从而获取知识或者应用知识的过程。它包括学习、记忆、思维、语言、视空间、执行、计算和理解判断等多方面。认知障碍指学习记忆以及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常，从而引起严重学习、记忆障碍，同时伴有失语或失用或失认或失行等改变的病理过程。王共强主任医师神经内科1区科室团队率先提出“精准驱铜”治疗理念，团队不断从临床及科研中总结，逐步寻找肝豆患者临床治疗的“精准驱铜”监测靶点，有效避免驱铜不足或过度驱铜引发的记忆/智力损害等副作用。肝豆“精准驱铜”目标是在螯合疗法中弹性调整螯合剂使用剂量，建立精准的铜、铁、锌等金属元素调控目标，减少继发的金属元素介导下蛋白质聚集与氧化应激的级联反应以恢复机体的金属内稳态。同时运用中西结合方法有效避免螯合疗法中激发的病情加重和激发记忆力/智力损害，临床康复和有效率显著提高。研究成果论文发表在医学学术期刊《中医药临床杂志》2017年7期上。

　　目前研究表明，铜参与认知障碍可能发病机制主要包括：①铜作用于β-淀粉样蛋白（β-amyliod，Aβ）和老年斑影响认知的发生。②铜作用于Tau蛋白和神经原纤维缠结影响认知的发生。③铜作用于细胞的氧化应激影响认知的发生④铜作用于神经递质和神经信号传递影响认知的发生。⑤铜作用于细胞代谢影响认知过程。⑥铜与其他物质的相互作用影响认知的发生。

　　一、铜作用于β-淀粉样蛋白（Aβ）和老年斑

　　阿尔兹海默病（Alzheimer’sdisease,AD）,又称认知障碍症，是一种中枢神经系统变异性疾病，细胞外淀粉样斑块和细胞内神经原纤维缠结是AD的主要病理学特征，临床主要表现为记忆力的丧失，性格和行为的改变以及执行功能障碍等症状。有关认知障碍症的发病机制，现有多种学说，其中影响较为广泛的是β-淀粉样蛋白（β-amyliod,Aβ）瀑布理论，认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。研究表明，Aβ与氧化还原活性的铜离子之间的相互作用导致可溶性Aβ低聚物的形成，沉淀形成淀粉样斑块和诱发神经毒性。也有研究证实，Cu在一定的条件下又能抑制β-淀粉蛋白样肽（Aβ）的聚积，从而延缓认知能力下降的发生和发展。正常情况下,脑内的Aβ由脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)负责清除，Singh等通过小鼠和人类脑细胞研究发现低剂量的铜可以通过氧化作用破坏LRP1的功能,调节β淀粉样蛋白穿过血脑屏障，导致淀粉样蛋白斑块形成，最终导致神经毒性。Streltsov等通过X射线验证了铜离子与Aβ结合位点的假说并证实铜离子能够促进Aβ聚集。BologninS等研究也证实，金属元素（Cu、Zn、Fe）参与Aβ的聚集与沉淀，并能够影响海马神经元NMDA受体(N-甲基-D-天冬氨酸受体)的活性，与认知障碍以及轻度认知障碍（MCI）的发生发展密切相关。

　　二、铜作用于Tau蛋白和神经原纤维缠结

　　关于认知障碍另一个重要的学说为Tau蛋白学说，认为过度磷酸化的Tau蛋白影响神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经元纤维缠结形成(neurofbrillarytangles,NTFs)，进而破坏了神经元及突触的正常功能。Tau可被多种蛋白激酶磷酸化，其中主要的就是糖原合成酶激酶3（GSK-3）和细胞周期素依赖蛋白激酶5（CDK5）,研究表明，阿尔兹海默病患者脑组织内的GSK-3β活性明显增高，并且其增高程度与tau蛋白的过度磷酸化和β-淀粉样蛋白斑块的形成密切相关。另有研究证实，GSK-3β不仅能使tau蛋白磷酸化，而且可以诱导神经细胞凋亡。JaworskiT等认为GSK-3β还可以磷酸化APP蛋白，从而进一步促进了APP蛋白水解形成Aβ蛋白。周美琴等通过对模型组大鼠分别注射低剂量、中剂量和高剂量CuSO4发现3组CuSO4组大鼠的学习记忆能力较AD组明显下降，GSK-3β和tau蛋白的表达也随之增强，证实了高浓度的铜可以诱导GSK-3β和tau蛋白的表达，但注射导致的高浓度的SO42-是否对其会有影响尚未证实。KellenVoss等通过细胞培养以及转基因小鼠模型证实,过量铜和铜络合剂促进tau蛋白磷酸化。Kitazawa等通过慢性铜暴露对3×TG小鼠影响的研究，表明铜的增加能够促进淀粉样斑块形成和增强tau蛋白磷酸化。

　　三、铜铜作用于细胞的氧化应激

　　目前研究认为机体氧化应激反应作为认知障碍另外一种病理机制可导致认知障碍的发生，所谓氧化应激是指能够导致化学或代谢来源的活性氧(ROS)以及活性氮(RNS)及其代谢产物产生的，一种细胞内或细胞外的损伤状态。而金属元素（特别是铜）的失衡是机体处于氧化应激状态的重要原因。PaulinaG等研究表明，ROS的产生可以来自于受调节的金属离子（特别是铜和锌）产生的Aβ斑块和受损脑组织中天然抗氧化剂的消耗，ROS和Aβ的积累是导致神经元的死亡和认知功能的丧失的主要原因。铜作为是一种氧化还原活性的金属，参与不同的活体生物的代谢过程。铜作为超氧化歧化酶（SOD）的活性中心，如果体内的铜缺乏，SOD催化活性降低，无法清除细胞内产生的ROS，会引起氧化应激反应，从而导致神经损伤。研究表明，体内铜缺乏时，Cu/Zn-SOD以及铜蓝蛋白含量下降，组织抗氧化能力减弱，脂质过氧化反应增强而损伤肌体，可能是AD神经元退行性病变因素之一。孙倩等通过研究发现长期低剂量铜暴露可导致铜在脑组织中聚集，自由铜和结合铜水平显著升高，并导致氧化应激反应，从而引起神经毒性作用。

　　四、铜作用于神经递质和神经信号传递

　　大多数神经元之间的信息传递是通过神经递质及其相应的受体完成的，这些神经递质或受体异常改变均可导致不同程度的认知异常,如多巴胺(dopamine)和γ-氨基丁酸(简称GABA)等。金属元素（如：铜）对大脑神经元活动的有重要的影响，如参与神经传递，突触、神经再生，神经突起生长，神经递质的生物合成，氧化磷酸化以及氧转运等。关于多巴胺与帕金森病痴呆(Parkinson'sdiseasewithdementia，PDD)的关系，WeintraubD等研究发现PDD患者纹状体多巴胺含量减少与未出现痴呆患者并无明显差异，但相比之下，PDD患者新皮质的多巴胺含量则较未出现痴呆PD患者减少得更为明显，他们认为中脑皮质多巴胺含量减少可能与帕金森病痴呆有关。WendyA等研究发现，相关过渡金属元素，尤其是铜（II），能够催化氧化儿茶酚胺类神经递质（如多巴胺、儿茶酚胺）及相关神经毒素诱导氧化产生的DNA损伤，从而导致神经退行性病变。研究表明，GABA能作用于基底神经节和皮质之间的通路可能在正常和疾病状态的认知起着关键的作用。顾颖慧等通过研究发现铜离子可作为信号分子,在部分神经元的突触终端释放，如果铜代谢发生紊乱,会导致铜含量分布改变，进而影响GABA的传递效果，如Wilson’s病患者脑内存在的过多的铜会阻塞GABAA受体通道。GaierED等研究证实铜能够结合和调节GABAA受体和NMDA受体电压门控Ca2+通道从而对突触传递产生影响。在脑内，氨基酸类递质含量最高，如谷氨酸(Glu),当谷氨酸能神经低下时,则会引起相应的认知功能异常。通过研究发现铜对神经递质的影响具有双向性，低铜浓度铜能诱导GABA含量升高并抑制Glu合成；而高铜浓度时，GABA含量则下降,Glu含量却显著升高。

　　五、总结与展望铜作为人体必需的微量元素之一，在人体健康中扮演着重要的角色，铜缺乏或者过多不仅能够影响认知障碍的发生发展，其对许多代谢类疾病以及其他神经变性疾病也起重要作用。目前有关铜与认知障碍的研究较少，除了上诉几项机制以外，铜与认知障碍的其他可能发病机制也有待进一步研究。随着人口逐渐老龄化趋势，认知障碍的发病率也逐步上升，因此铜与认知障碍的研究对认知障碍的诊断及治疗意义重大。