胎儿心律失常的产前诊断与治疗进展

　　1胎儿心律失常的临床表现及产前诊断

　　胎儿心律失常是指无宫缩时胎心节律不规则或胎心率在正常范围外（正常胎儿的心律规整、胎心率为120~160次/min）[1-6]。胎儿心律失常的临床表现无特异性，部分为孕妇察觉到胎动明显增加或减少而就诊，相当比例的胎儿心律失常是在妊娠期常规产前检查时，通过胎心率听诊、胎心监护或超声检查而被发现。

　　胎儿心律失常的产前诊断中，胎心率听诊和胎心监护不能进行胎儿心律失常的分类，不能反映胎儿心血管形态结构及血流动力学方面的信息；胎儿心电图可对胎儿心动过速、心动过缓、心脏早搏等较为常见的胎儿心律失常作出诊断，但经孕妇腹壁检测的胎儿心电图信号较弱，干扰大，难以诊断复杂类型的胎儿心律失常[1-2,4-6]，临床应用有限。胎儿超声心动图（fetalultrasoniccardiography,fUCG）基于对心房、心室电生理学和时序分析，采用M型超声评价心律失常，既可检查胎儿心脏结构及功能状况，又可协助判断胎儿心律失常性质[1-5]，是目前诊断胎儿心律失常最有价值的方法。尽管目前fUCG对某些复杂类型心律失常的诊断还存在困难，但其有效性及相对准确性已足以提示预后及指导治疗。

　　胎儿心磁图（fetalmagnetocardiography,fMCG）是近年发展起来的一种新的、通过探测胎儿心脏磁场的变化而探测心脏电生理变化的无创性检测心脏电生理活动的技术，能对心律失常胎儿在进行药物治疗的同时监测孕妇和胎儿心脏节律[7-8]，但测量复极时间受多种因素影响，有待于建立统一的测量标准。

　　完整的胎儿心律失常诊断包括胎儿心脏节律、心血管结构及心脏功能评估。各种性质胎儿心律失常的超声诊断特点已有较多报道[1-2,4-5]。胎儿心律失常最早诊断时间为孕16周左右，而最佳诊断时间在孕18~22周，因此，妊娠中期应仔细进行胎心率的听诊，尤其是孕16~20周，以尽早发现胎儿心律失常，避免延误诊断处理治疗的最佳时间。胎儿心律失常可单独存在，也可与心脏结构异常伴发，心脏功能失代偿时可出现心脏扩大、胎儿水肿（心包、胸腔、腹腔积液及皮肤水肿等）、瓣膜反流及动（或）静脉血流频谱异常等表现。故听诊同时还应该进行胎儿心脏结构及功能的评价，通过fUCG多切面扫查及节段分析可检出大部分的胎儿心血管畸形，同时采用心室Tei指数及胎儿心血管评分（cardiovascularprofilescore,CVPS）[1-2,4]进行胎儿心脏功能的综合评价，指导实施孕产期的干预。

　　2胎儿心律失常的产前分级管理及治疗

　　(1）、胎儿心律失常产前分级管理及严重胎儿心律失常的治疗目标胎儿

　　心律失常的发生率为妊娠总数的1%~2%[1-4]。大多数的胎儿心律失常呈一过性，属于胎儿心脏发育过程中的良性过程，无需紧急处理，预后良好，例如大多数的胎儿窦性心动过速、房性早搏，以及部分室性早搏、一过性不规则心率及短暂心动过速等。但对约10%的严重快速或慢性胎儿心律失常，如胎儿室上性心动过速（supraventriculartachycardia,SVT）、心房扑动（atrialflutter,AF）、室性心动过速（ventriculartachycardia,VT）、完全性房室传导阻滞（completeatrioventricularblock,CAVB）及长QT综合征（longQTsyndrome,LQTS）等，如果没有采取积极干预，胎儿心律失常持续性存在或进展，常伴胎儿心功能衰竭及水肿，可进一步导致继发性重要器官损伤，甚至胎儿早产及胎死宫内[1-5]。

　　因此，在准确的产前诊断及评估基础上对胎儿心律失常进行分级管理，对甄别出的高风险胎儿心律失常密切监测；对持续性胎儿心律失常进行及时有效处理，往往可控制胎儿心律失常及心功能衰竭，显著降低因血流动力学异常导致的重要器官的继发性损伤[1-5]，改善预后；对终末期胎儿心律失常，应在准确评估基础上，在医师监护下及时终止妊娠，防止及减轻对母体的威胁及损伤，同时避免使孕妇处于不恰当的或过度的产前干预所导致的风险之中。

　　胎儿心律失常治疗需要考虑的因素包括：妊娠时间、胎儿心功能状况、心律失常类型和原因、孕妇及胎儿接受治疗的风险效益评估。就妊娠时间而言，治疗后尚有足够的宫内恢复时间是最好的；对于伴有严重心血管畸形和（或）已经出现心功能衰竭的胎儿，应及时干预；对于已经处于终末期的心律失常患胎，应当及时采取恰当的妊娠决策，避免对母体带来风险，造成母体损伤。对心律失常患胎来说，如果已有足够的肺成熟度，提前分娩并在出生后治疗是正确的选择，因而进行医学干预的对象应为35孕周之前的高危胎儿。

　　此外，在治疗前应明确治疗目标，转复为窦性心律是产前干预的理想状态，但部分患儿只能达到控制心室率及心功能衰竭的目标（如CAVB、难治性AF等）。绝大多数患儿经有效产前干预后均能转归良好，虽然部分患胎经产前治疗不能转复为窦性心律，但对心室率的有效控制保证了胎儿有效的心排出量及重要脏器的血液灌注，对患儿的长期预后有不可忽视的积极意义。还需注意的是需要动态评价患儿状态，继续妊娠的决策需要贯穿严重胎儿心律失常产前干预的始终。

　　(2)、严重胎儿心律失常的治疗

　　胎儿心律失常产前治疗方式包括[2-4]：

　　（1）经胎盘转运的药物治疗；

　　（2）经脐静脉注射药物治疗；

　　（3）经胎儿腹腔给药治疗；

　　（4）经羊膜腔给药治疗；

　　（5）胎儿肌内注射治疗。

　　脐静脉穿刺本身存在导致心动过缓等并发症，可能会进一步加重胎儿心功能衰竭，因而应用极为有限；胎儿肌内注射可能会带来坐骨神经损伤、皮肤裂伤及其他注射损伤，经胎儿腹腔、羊膜腔给药同样会带来不同程度的胎儿创伤。因而除经胎盘转运的药物治疗，其他手段都因具有侵入性而限制了其临床应用，经胎盘转运的药物治疗仍然是治疗的首选途径，仅在严重水肿胎儿胎盘转运率极低的情况下才可考虑使用其他途径。

　　2014年，Donofrio等[4]在“胎儿心血管疾病诊断治疗科学声明”中提出了胎儿心脏药物治疗的指征，见表1，为胎儿心脏病学产前治疗领域制定了严格的纳入标准，将促进该领域不断进步并规范化发展。

　　1胎儿快速性心律失常的产前管理及治疗：

　　经近40年胎儿心脏病学领域的探索，胎儿快速性室上性心律失常（supraventriculararrhythmia,SVA）的治疗取得显著进步，2014年，“胎儿心血管疾病诊断治疗科学声明”[4]中推荐地高辛及索他洛尔作为治疗胎儿SVA的一线用药。研究表明，单用索他洛尔或索他洛尔联合地高辛治疗胎儿SVT及AF的疗效明显优于单用地高辛治疗；同时地高辛常常不能转复伴水肿的SVT、AF患胎的心律，而对无水肿的SVT、AF患胎，应用地高辛的复转律率可达50%～71%；索他洛尔治疗伴水肿的SVT、AF患胎的复转律率为72%～83%[1,9-10]。另一些文献则认为，索他洛尔存在潜在的致心律失常作用以及负性肌力作用，安全性不及地高辛[11-12]。鉴于妊娠期可选药物的局限性，学者们也不断探索氟卡尼、胺碘酮等药物对胎儿快速性SVA的治疗效果。Jaeggi等[13]对氟卡尼治疗胎儿SVT、AF的研究表明，单用药物对初治未转律病例及胎儿快速性SVA持续5d以上的病例，氟卡尼、地高辛及索他洛尔可分别降低心率22%、13%及5%；对治疗后未转律病例，氟卡尼+地高辛治疗的复转律率明显高于索他洛尔+地高辛（分别为63%、41%）。

　　Saul和Cain[14]的研究同样证实了氟卡尼对胎儿SVT、AF的疗效，氟卡尼在治疗伴或不伴水肿的胎儿快速性SVA的复转律率，分别为43%、78%，而索他洛尔的复转律率分别为50%、96%。上述研究奠定了氟卡尼在胎儿快速性SVA宫内治疗中的地位。对于产前难治性快速性胎儿SVA，学者们尝试联合用药[11-12]以及短期使用胺碘酮[11]进行治疗，提高了产前治疗效果。

　　此外，学者们在关注胎儿快速性SVA近期疗效的同时，也注意到心律失常复发及演变的问题。Moodley等[15]对快速性SVA胎儿出生后复发的研究表明，69例胎儿SVT及AF，产前治疗复转律率为52%；出生以后2/3出现心律失常复发，大部分在出生后48h内心律失常重新出现，相关的高危因素有胎儿水肿、女性胎儿及产前未完全转复为窦性心律者；胎儿SVT出生后复发的心律失常类型主要是房室折返性心动过速，胎儿AF产后复发的心律失常类型主要为AF，其次为房室折返性心动过速及异位性房性心动过速。而其他一些研究中，产前转律的胎儿出生后心律失常再发或出现其他类型心律失常的概率为5%~26%，对出生后复发的心律失常类型无具体描述[10-12]。但上述研究的样本量均较小，需要大样本量多中心研究才能明确胎儿快速性心律失常出生后的复发及演变情况。

　　目前，报道胎儿VT的文献较少，可能的原因是胎儿VT进展迅速，就诊时已处于终末期或已发生胎儿死亡，因而尚缺乏宫内治疗经验，迄今只有3例经胎盘转运药物治疗胎儿VT的相关文献，孕妇静脉应用或口服胺碘酮治疗1例[16]、孕妇口服普萘洛尔治疗1例[17]、孕妇静脉滴注硫酸镁治疗1例[18]。

　　2胎儿缓慢性心律失常的产前管理及治疗：

　　胎儿缓慢性心律失常主要包括窦性心动过缓、房室传导阻滞（atrioventricularblock,AVB）、LQTS等钙离子通道病、房性早搏伴传导阻滞等。目前的研究主要集中在胎儿窦性心动过缓及AVB，已经有少数研究涉及LQTS。

　　（1）胎儿窦性心动过缓及AVB的治疗：

　　Perin等[19]荟萃分析了西班牙的9个研究中心对胎儿心动过缓的研究，结果表明，在37例心动过缓的患胎中，19例有重度AVB、15例房性早搏二联律伴AVB、3例窦性心动过缓；在AVB患胎中，16%伴有先天性心脏病，63%与孕妇抗SSA/Ro抗体相关，21%为特发性。Roy等[20]及Tunks等[21]分别回顾性分析了11例及37例伴有孕妇抗SSA/Ro抗体阳性的孤立性CAVB患胎的围产期结局，结果表明，胎儿CAVB诊断时间为孕24周左右，45%~50%的孕妇无症状，25%~30%的孕妇患有系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE），15%~23%患有未分类的结缔组织病，9%~13%患有干燥综合征（Sjogrensyndrome,SjS），0~3%患有强直性脊柱炎。在明确诊断后均给予孕妇地塞米松4mg/d口服治疗，9%~16%胎死宫内，10%的患儿出生后心室率75~85次/min，尚能满足生长发育的需求，36.3%~72.2%患儿出生后需要植入永久性心脏起搏器，与Isayama等[22]及Eronen等[23]的研究结果相似。

　　这些研究结果提示，胎儿发生CAVB的宫内不良预后因素有：胎儿水肿、胎心率低于50~55次/min、男性胎儿、合并心内膜弹力纤维增生症（endocardialfibroelastosis,EFE）、瓣膜功能不良、扩张性心肌病、低出生体质量、早产以及新生儿红斑狼疮（neonatallupuserythematosus,NLE），而最根本的原因是胎心率过低、胎儿心肌收缩力减退等导致心排出量不足，而妊娠期口服羟氯喹及小剂量糖皮质激素是改善胎儿预后的有效措施[24]。Ambrosi等[25]进行的大样本研究显示，对纳入研究的145个家庭355次妊娠（抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体阳性190例次，阴性165例次）进行对比，结果显示，自身抗体阳性的孕妇中胎儿心脏传导束损伤的发生率为12.1%，与孕妇年龄（孕妇年龄越大，胎儿心脏传导束损伤概率越高）、妊娠季节（妊娠18~24周处于1—3月的胎儿心脏传导束损伤概率越高）有关，但与胎儿性别、胎次及产次无关。

　　胎儿CAVB围产期致残率及病死率高，50%~89%的孕妇患有临床型或亚临床型结缔组织病，因而对抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体阳性的孕妇密切监测非常重要。研究发现，如果孕妇患有免疫系统疾病，其血清中抗SSA/Ro、抗SSB/La等自身抗体等通过胎盘沉积在胎儿心肌，将导致心肌炎性反应，最终出现纤维化，在传导系统表现尤为明显[16-21]。这种免疫损伤常导致妊娠16~17周胎儿即可表现出AVB，妊娠20~24周或更早即可发生CAVB的病理演变过程。早期对不完全性AVB实施糖皮质激素治疗可以在一定程度上防止CAVB的发生，因而在临床上早期识别高危胎儿非常重要。Phoon等[24]及Friedman等[12]报道的PRIDE研究提示，心电图PR间期>150ms考虑PR间期延长，可诊断为Ⅰ度AVB，通常认为，PR间期延长是CAVB的早期表现，应当非常重视对PR间期的监测，及早处理，防止传导束发生不可逆的免疫损伤[12,24,26-29]。

　　（2）胎儿LQTS：

　　研究表明，宫内胎儿死亡率约1%，其中胎儿LQTS是重要因素[30-31]，胎儿长LQTS与复杂类型胎儿心律失常伴发存在，如尖端扭转性室性心动过速（torsadesdepointes,TdP）、Ⅱ度AVB等，相当比例的患儿有家族史，一般认为胎心率<110次/min应考虑胎儿长LQTS的可能，fUCG对此诊断较为困难，可借助fMCG进行诊断及预后研究。Cuneo等[32]纳入了30例有胎儿LQTS家族史的孕妇，用fMCG测量不同胎龄胎心率反应性、QT时间、T波特点、TdP发作及终止时间，并与新生儿心电图进行比较，还进行了新生儿LQTS基因突变的检测，结果提示，当胎儿QTc>490ms，可进行宫内胎儿LQTS筛查，胎儿QTc>620ms，可预示胎儿TdP，上述结果可用于产前、产后新生儿LQTS危险度分层管理。

　　（3）胎儿心动过缓的起搏器治疗：

　　1986年，Carpenter等[33]经外科方式完成了第1例胎儿CAVB的起搏器植入。2003年，Assad等[34]经孕妇腹部、子宫、胎儿胸壁穿刺胎儿左心室心肌，通过18G穿刺鞘组植入新型T型起搏导管进行胎儿心脏起搏，胎儿起搏心率140次/min。上述研究结果不理想，最终都出现胎儿死亡。迄今，众多学者对试验猪、兔、犬、大鼠、仓鼠的仔胎进行了起搏器植入的系列研究[35-41]，对起搏器大小、电池要求、起搏模式等问题进行了探索，这些经验的积累无疑将促进胎儿心脏起搏器治疗技术的发展。

　　综上所述

　　尽管胎儿心律失常的产前干预已经取得较大进步，但这种进步尚不能满足随社会经济文化发展及医疗模式转变对胎儿心脏病学提出的要求，因此，需要更多设计优良的临床研究促进胎儿心脏病学的进一步发展。同时，还要注重对胎儿心律失常远期预后的研究工作，应特别注意对相关病例进行长期随访，包括对心律失常患病个体出生前后生长发育情况进行监测，对患胎出生后生存质量、神经系统损伤、精神运动发育、认知功能评价等进行长期随访研究[42-44]，这些数据资料对于胎儿心律失常治疗、干预、管理方案的逐步完善非常重要。