狼疮常用药物对妊娠期及哺乳期的影响

　　一、FDA发布的妊娠期抗风湿药的分类标准：

　　A类：经过大量严格控制的试验未发现对胎儿有不良影响。

　　B类：动物研究提示有风险，但人体观察未见不良反应，或动物研究虽为阴性，但缺乏足够的人体观察资料。

　　C类：缺乏人体观察资料，动物研究为阳性或缺如。

　　D类：调查资料或药物上市后资料表明有胎儿毒性。

　　X类：动物研究或人体观察或调查资料或上市后资料表明对胎儿的毒性明显超过对妊娠妇女的益处。

　　二、常用风湿科药物

　　1、糖皮质激素

　　FDA将糖皮质激素列为B类药，妊娠妇女使用前需正确评估用药指征。其中氢化可的松和可的松能够通过胎盘，但胎盘中的11β羟基类固醇脱氢酶能将氢化可的松转化为无活性的可的松。因此，在母亲必需接受激素治疗时，可选择泼尼松、氢化可的松或可的松。

　　地塞米松、倍他米松能够通过胎盘而不被灭活，母亲和胎儿的浓度几乎相等，被FDA列为C类药，仅在胎儿需要激素治疗时选用。

　　泼尼松、泼尼松龙随乳汁分泌量少，可用于哺乳期。但当剂量过大，超过泼尼松20mg/每日时，最好在服药4小时后授乳。

　　2、非类固醇类抗炎药（NSAID）

　　多数传统NSAID属于FDA的B类药，由于NSAID可使胎儿动脉导管提前关闭，导致胎儿肺动脉高压，因而不能用于妊娠期为7~9个月者。分娩前6~8周，最好是妊娠32周，停用一切NSAID。多数NSAID可用于哺乳期，但可增加新生儿黄疸和核黄疸风险。

　　3、羟氯喹

　　FDA将羟氯喹列为C类药。羟氯喹虽可通过胎盘，但其结缔组织疾病的治疗剂量(6.5mg/kg)并未表现出确切的胎儿毒性。目前认为，妊娠期继续服用羟氯喹来控制病情活动是可行的，可降低妊娠导致疾病加重的风险。

　　羟氯喹可随母乳分泌，通过授乳，平均每天每公斤体重婴儿可接受母亲服药剂量的2%。尽管该药在婴儿体内清除缓慢，并且存在潜在的蓄积效应，但目前大多数SLE专家还是一致认为哺乳期使用羟氯喹相对安全。

　　4、甲氨蝶呤（MTX）

　　MTX可导致畸胎和流产，FDA将其列为X类药。MTX可导致多种胎儿畸形，在妊娠期的前3个月内使用时，致畸作用更为明显。由于MTX能在肝中停留116天，大多数专家建议在妊娠之前4个月就停用MTX，同时补充叶酸直至妊娠结束。

　　MTX能随母乳分泌，并可在婴儿组织中蓄积，哺乳期禁用。

　　5、来氟米特（LEF）

　　虽然LEF半衰期仅14~15天，但其活性产物参与了广泛的肠肝循环，在停药2年后血中才无法测出。FDA将其列为X类药。动物实验表明其有胚胎毒性，妊娠期禁用。

　　希望妊娠但已经服用LEF的患者，若血药浓度≥0.02mg/L，应连服11天消胆胺(8g，tid)。在接受消胆胺治疗后，在血药浓度低于0.02mg/L时，仍应经过至少3个月经周期方能妊娠。哺乳期来氟米特也禁用。

　　6、柳氮磺吡啶(SASP)

　　SASP通常被FDA列为B或D类药。口服SASP后，并不增加胎儿发病率和死亡率。妊娠期使用被认为是安全的。

　　研究认为SASP在哺乳期应用也是安全的。

　　7、硫唑嘌呤（AZA）

　　FDA将AZA列为D类药。AZA能通过胎盘，但胎肝缺乏次黄苷酸焦磷酸化酶，不能将硫唑嘌呤转化AZA为活性产物，因此胎儿应不受影响。但妊娠期使用AZA呤仍可导致胎儿宫内发育迟缓，新生儿白细胞减少，淋巴细胞减少，高球蛋白血症和免疫抑制。后续随访显示，孩子生长发育并无异常。AZA可分泌入乳，哺乳期禁用。

　　8、环磷酰胺（CTX）

　　FDA将其列为D类药。CTX引起先天畸形的风险约为20%。应避免在妊娠期尤其是前3个月使用。CTX可分泌入乳，哺乳期禁用。

　　9、环孢素

　　FDA将其列为C类药。环孢素可通过胎盘，能影响胎盘内皮素1和一氧化氮之间的平衡。但研究显示，母亲接受环孢素治疗，新生儿发育与孕龄相符。

　　哺乳期应避免使用环孢素，研究显示，婴儿通过母乳接受的药物剂量存在很大的个体差异。

　　10、吗替麦考酚酯(MMF)

　　FDA将其列为C类药。MMF在未引起母体毒性或还在治疗剂量范围内时，就有致畸性。妊娠期应尽量避免使用，并且至少在妊娠前6个月停用。MMF可分泌入乳，哺乳期禁用。

　　10、TNF-α拮抗剂

　　TNF-α拮抗剂如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和依那西普(etanercept)都被FDA认为是B类药。动物实验显示，即使将TNF-α单抗剂量加大至40mg/kg，也未显示对小鼠有明显的母体毒性、致畸性或产生畸胎。尽管如此，妊娠期使用这些药物仍需谨慎。

　　目前还没有TNF-α拮抗剂在哺乳期应用的研究。总的说来，由于缺乏足够的资料，使用TNF-α拮抗剂时应避免哺乳。

　　三、抗风湿药物对男性生育能力的影响

　　MTX对男性生育力的影响目前认识并不统一。总的来说，在计划妊娠前3个月，就应停用MTX。

　　由于现在资料不足，还未发现来氟米特对男性生育力的毒副作用。目前认为有生育要求的男性患者应遵循和女性患者相同的原则。

　　SASP可引起男性可逆性生育损害，而CTX可通过损伤生殖细胞引起男性不可逆性生育损害。

　　硫唑嘌呤、环孢素A和MMF对男性生育力无明确影响。