低场强磁刺激在抑郁症和双相障碍应用

近年来，神经调控技术在神经精神疾病治疗中的地位越来越受到重视。在临床上常用的神经调控的方法主要通过物理手段实现，如电、光、声、磁、热等。其中经颅磁刺激治疗（Transcranialmagneticstimulation，TMS）在神经精神疾病领域的研究和应用已有30多年的历史。传统TMS需要在靶刺激部位诱发动作电位发挥治疗作用，所用磁场的强度高达20000高斯（gauss，G），在头脑中产生的电场强度高达100V/m以上，较易引起头皮发麻、头面部肌肉抽搐和敲击感。美国McLean医院在临床研究中证实了低强度磁场（6G）可以显著双相抑郁患者的抑郁情绪，由此为低场强磁刺激（Low-fieldmagneticstimulation，LFMS）在精神疾病治疗领域的研究和应用打开了新的篇章。

1.传统经颅磁刺激TMS

传统TMS的疗效与刺激部位、刺激强度和频率密切相关，治疗前首先要确定运动阈值（motorthreshold，MT），MT是指刺激运动皮质在相应靶肌记录肌肉运动复合电位（即运动诱发电位MEP）。MT通过轴突和突触连接的兴奋性，反映出皮质脊髓束的整体兴奋性。测定完MT后，根据不同的疾病和症状将线圈置于不同的目标刺激区，在治疗孤独症谱系障碍的社交症状时，选择的目标区域是双内侧前额叶，治疗抑郁症、双相抑郁和精神分裂症阴性症状的目标区域是左背外侧前额叶，治疗幻听的区域位于左颞顶叶。另外需要考虑的两个重要因素是磁刺激的频率和强度。刺激频率决定皮层兴奋性反应，小于等于1Hz的频率产生抑制性作用，大于1Hz产生兴奋性作用。刺激强度决定作用深度，通常用MT来测算（如100%MT，110%MT，120%MT）。

TMS磁场强度非常大，主要通过诱发神经细胞去极化产生并诱发兴奋性或抑制性电位，从而产生生理效应。在高频刺激时可使神经细胞产生兴奋性突触后电位，导致刺激部位神经异常兴奋，低频刺激的作用则相反，通过调节大脑兴奋与抑制功能之间的平衡来治疗疾病。对于不同疾病的脑区的功能状况，选择不同的强度、频率、刺激部位、线圈方向来调整，从而有针对性的治疗疾病。

2.新型低场强磁刺激LFMS

不同于传统经颅磁刺激诱发神经细胞去极化，低强度磁场无法引起细胞去极化，因此无法通过直接刺激靶点脑区来发挥作用，它主要是利用一定节律的弱磁场诱导脑内电场活动的原理，使脑内代谢和神经电活动发生变化，从而进行神经调控的一种磁刺激方法。新型磁刺激技术采用了低场强弥散性磁场与同步化技术，可以实现与脑电同步化的节律性刺激，而一定节律的磁刺激可使得紊乱的神经网络节律恢复正常固有振荡节律，从而重设或恢复抑郁患者某些脑区或功能连接。

3.传统与新型磁刺激的优缺点比较

TMS和LFMS都可以通过一定的刺激频率诱发皮层振荡活动与刺激频率耦合，所不同的是TMS是单脉冲磁场、强度大，在穿过颅骨和脑组织的过程中不断衰减，作用部位相对集中，可以实现靶向刺激，但缺点是治疗前需要根据不同的疾病选择不同的刺激位置；而LFMS采用的低强度匀强磁场，不会衰减，作用部位广泛弥散，刺激时不需要定位，但不能针对不同疾病的特点靶向刺激脑区。

4.低场强磁刺激治疗抑郁症的研究

抑郁症的病理生理机制涉及单胺类神经递质、受体系统，目前抗抑郁药物也是围绕这些机制研发，然而，仍有相当一部分患者对药物治疗无效，因此，磁刺激技术可以作为药物治疗无效患者的一种治疗手段，并且经研究验证取得了很好的疗效。

抑郁症患者的很多脑区普遍存在过度的alpha和theta节律活动，而给予一定节律的刺激可使得脑内固有的振荡节律耦合，通过一段时间的反复刺激可以重设皮层的振荡节律，区域特定内在节律得到恢复，重建正常的神经网络连接，从而改善抑郁症状。

在一项随机双盲伪刺激对照研究中，纳入了41例双相抑郁和22例单相抑郁患者，给予单次20分钟低频LFMS刺激，采用视觉模拟量表评（visualanalogscale，VAS）估抑郁症状，患者的抑郁情绪在治疗后较伪刺激组有显著改善，尤其是对单相抑郁患者，差异具有显著性。

第二项国外研究证实了同步化低场强磁刺激治疗抑郁症的疗效，该研究采用随机双盲对照设计，纳入46例患者随机分配至基于脑电alpha节律个体化的固定频率刺激组、8-13Hz变频刺激组、伪刺激组，治疗4周，每周5天，每次半小时，结果发现两个活性刺激组的疗效要明显优于伪刺激组，而活性刺激两组间的疗效无显著差异。

同一课题组在更大样本的随机双盲对照研究中证实了同步化低场强磁刺激对抑郁症状改善优于伪刺激，并且对于既往药物治疗效果欠佳的患者疗效要优于既往未经治疗的患者。

本课题组进行的一项单组开放的临床研究也证实8-12Hz的alpha节律低场强磁刺激对难治性抑郁症患者有效，并可以升高患者血清脑源性神经营养因子水平，另一项纳入22例抑郁症患者的随机对照研究表明，alpha、delta节律的低场强磁刺激在治疗6周后对抑郁症状均有明显改善，alpha节律刺激对抑郁症状的改善要优于delta节律，而delta节律对于焦虑症状的改善优于alpha节律，alpha节律在治疗有效率和完全缓解率方面要优于delta，同时发现两组治疗后脑源性神经营养因子水平明显升高。动物实验结果证明DMS可以促进海马神经细胞新生和发育，改善抑郁模型鼠的应激相关行为。

5.低场强磁刺激治疗双相抑郁的研究

双相障碍（Bipolardisorder，BD）是指既有轻躁狂/躁狂发作又有抑郁发作的一类心境障碍性精神疾病。

目前尚无LFMS治疗躁狂的临床研究，在双相抑郁中有2篇研究报道均来自美国同一课题组。在第一项非随机研究中，纳入了40例双相障碍患者，30例接受单次LFMS，10例患者给予伪刺激，23例接受LFMS的患者自我评估抑郁症状有改善，而伪刺激组只有3例有改善，且试验组的抑郁症状改善显著好于对照组。

在随后的随机双盲伪刺激对照研究中，纳入了单双相抑郁患者共63例，其中双相抑郁41例，同样给予单次治疗，治疗前后患者自评VAS，研究发现LFMS对整体抑郁人群的疗效要优于对照组，但在双相抑郁患者中，试验组与对照组的疗效差异并不显著。这一结果与前期的非随机研究结论并不一致，因此，LFMS对于双相抑郁的疗效还需在大样本设计严谨的随机对照研究中进行进一步的验证，另外，上述2项研究均为单次治疗，抗抑郁效应的持续时间及重复治疗次数也有待进一步探讨。

目前，首都医科大学附属北京安定医院正在开展有关深脑磁刺激（DMS）附加治疗双相抑郁的疗效和机制研究，课题负责人为肖乐医生。本研究旨在探讨DMS附加碳酸锂治疗双相抑郁的疗效及安全性，研究采用随机双盲伪刺激对照设计。计划纳入60例双相抑郁患者，随机分配至试验组或对照组，研究周期6周。治疗前2周DMS附加碳酸锂，DMS每天2次，连续治疗14天，共28次，碳酸锂0.25g/片口服，每天3次，每日1片治疗6周。