二甲双胍治疗抗精神病药诱发的血脂异常

　　来源：大话精神（psychiatry-salon）

　　研究背景

　　大量文献表明，抗精神病药，特别是非典型抗精神病药会引起严重的不良代谢反应，如血脂异常、体重增加、胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受等。根据最近在亚洲人群中的研究，66%的慢性精神分裂症在用抗精神病药治疗后有血脂异常情况，且典型和非典型抗精神病药之间并没有差异。使用氯氮平和奥氮平的患者更易发生体重增加，同时胰岛素和胰岛素抵抗水平升高。血脂异常是导致心血管疾病的重要原因之一，如心肌梗死和中风。精神分裂症患者死于心血管疾病的人数约为其他人的两倍，这在一定程度上归因为血脂异常。

　　血脂异常是个体脂质组分的不平衡，包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯水平升高，或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低。通常认为升高的LDL-C与心血管事件直接相关，并且是降脂治疗的主要靶标。中国、欧洲和美国都推荐降低LDL-C水平，血脂异常已成为治疗精神疾病的主要关注点。然而，却缺乏相应的干预措施来控制抗精神病药诱导的血脂异常。

　　众所周知，二甲双胍是治疗II型糖尿病的重要药物。在中南大学湘雅二院赵靖平教授的前期研究中，就证明二甲双胍可以改善抗精神病药物诱导的体重增加和胰岛素抵抗（见下文相关研究）。动物研究发现，二甲双胍有效地改善利培酮诱导的胰岛素抵抗和血脂异常（即改变血清甘油三酯和总胆固醇水平），其通过改善胰岛素抵抗来介导该过程。在糖尿病患者中，二甲双胍似乎通过降低血浆甘油三酯和LDL-C的浓度，增加HDL-C的水平和HDL-C与LDL-C的比率，以改善循环脂质水平。这些都取决于胰岛素抵抗的改善。因此，可以合理地假设二甲双胍可以通过改善胰岛素抵抗来减轻抗精神病药引起的血脂异常。

为了验证二甲双胍能否有效改善抗精神病药物诱导的血脂异常，并改善抗精神病药物治疗后患者的体重增加和/或发展为胰岛素抵抗，中南大学湘雅二院的赵靖平教授、吴仁容教授及其团队设计了这项研究。该研究成果发表于2016年的《分子精神病学》（MolecularPsychiatry）。

试验方法

　　研究人员筛选出201名具有血脂异常的精神分裂症患者，随机分为试验组（n=103）和对照组（n=98），试验组每天给予1000mg的二甲双胍，而对照组给予相应的安慰剂，并观察血脂异常、体重增加及其他代谢变化，周期为6个月。分别在研究开始、第12周和第24周测量患者的LDL-C水平，以LDL-C≥3.37mmol/L（130mg/dl）为衡量标准。并且监测其他身体指标如体重、身体质量指数、胰岛素、胰岛素抵抗指数、总胆固醇和甘油三酯水平及PANSS分数等。

　　研究结果

　　结果显示，24周后，二甲双胍治疗组之间的LDL-C值的平均差异从最初的0.16mmol/L变为-0.86mmol/L，减少了1.02mmol/L（P<0.0001）。其中，二甲双胍治疗组患者中，LDL-C≥3.37mmol/L（130mg/dl）的人数（25.3%）显著小于安慰剂组（64.8%）（P<0.001）。同时，与安慰剂相比，二甲双胍也能显著减轻体重、身体质量指数、胰岛素、胰岛素抵抗指数、总胆固醇和甘油三酯水平，并能增加HDL-C的水平。其中，服用二甲双胍12周后，开始对体重和胰岛素抵抗状有效果，并在第24周进一步改善，对于血脂异常则在第24周后显著改善。

　　结论

　　二甲双胍能有效改善抗精神病药诱导的血脂异常和胰岛素抵抗，并且改善胰岛素抵抗的作用比改善血脂异常所用时间更短。这也为治疗抗精神病药物引起的代谢异常提供了新的途径。

　　赵靖平教授

　　二甲双胍的相关研究

　　2008年，赵教授及其团队发现，生活方式干预和二甲双胍单独和联合使用都对抗精神病药诱导的体重增加有效。在减肥效果方面，生活方式干预与二甲双胍联合使用效果最好。在体重减轻和改善胰岛素敏感性方面，单独的二甲双胍比单独的生活方式干预更有效。该研究成果发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。（Lifestyleinterventionandmetforminfortreatmentofantipsychotic-inducedweightgain:arandomizedcontrolledtrial.JAMA2008;299:185–193.IF:37.684）

　　同年，赵教授及其团队于《美国精神病学杂志》（theAmericanJournalofPsychiatry）刊文，证实二甲双胍能够减少首次发作的精神分裂症患者首次使用奥氮平诱导的体重增加，并改善胰岛素抵抗，且患者有良好的依从性。（Metforminadditionattenuatesolanzapine-inducedweightgainindrug-naivefirst-episodeschizophreniapatients:adouble-blind,placebo-controlledstudy.AmJPsychiatry2008;165:352–358.IF:13.505）

　　2012年，赵教授及其团队发现，对于首次发作的女性精神分裂症患者，二甲双胍能有效逆转抗精神病药诱导的闭经，并能减轻精神分裂症女性患者的体重，改善胰岛素抵抗，且没有显著的不良反应。该文刊发于《美国精神病学杂志》（theAmericanJournalofPsychiatry）。（Metforminfortreatmentofantipsychotic-inducedamenorrheaandweightgaininwomenwithfirst-episodeschizophrenia:adouble-blind,randomized,placebo-controlledstudy.AmJPsychiatry2012;169:813–821.IF:13.505）

　　赵靖平教授简介

　　医学博士

　　精神病学教授、博士生导师、一级主任医师、二级教授、湘雅名医；中南大学湘雅二医院精神卫生研究所所长；国家精神心理疾病临床研究中心（湘雅二医院）主任；精神疾病诊疗技术国家地方联合工程实验室主任。政府特殊津贴专家。

　　担任中华医学会精神病学分会第五届主任委员；湖南省医学会副会长与常务理事；《国际精神病学杂志》主编；《中华精神科杂志》总编辑和《中华医学杂志》等10余种国内专业核心杂志的编委和国外多种杂志的审稿人；担任亚洲神经精神药理学院（AsCINP）执委和国际双相障碍学会（ISBD）执委；国际精神分裂症研究学会（IRSS）会员。

　　研究方向：

　　主要从事精神分裂症等重大精神疾病的遗传与生物学标记物、防治技术和药物治疗等方面的研究。

　　主持的研究项目：

　　国家自然科学基金课题，国家“十五”科技攻关课题，卫生行业科研专项，973计划子课题，重大新药创制，国家基金委中美生物医学联合项目等10项国家级研究课题。

　　研究成果：

　　在精神分裂症与孤独症的遗传、防治方面取得了一系列重要的研究成果，发表论文400多篇，SCI论文近100篇，在JAMA、ArchGenPsychiatry、AmJPsychiatry，MolPsychiatry和BiolPsychiatry等国际著名杂志上发表了一系列研究论文。发表在JAMA杂志的论文（IF30.1）获2008年中国百篇最具影响国际学术论文。获湖南省科学技术进步二等奖2项，三等奖2项。湖南省医学科技进步奖一等奖3项。主编与参编著作30多部。

　　近期代表性课题：

　　1，项目名称：精神分裂症诊断与预测疗效的生物学标记物的集成优化研究（国自重点）。项目编号：8163000541，课题经费：275万元

　　2，项目名称：抗精神病药物个体化优选治疗方案的研究（重大慢病）。项目编号：SQ2016YFSF110100，课题经费：676万元

　　代表性论文：

　　1.Shen,Y.,Ou,J.,Liu,M.,Shi,L.,Li,Y.,Xiao,L.,Dong,H.,Zhang,F.,Xia,K.,Zhao,J.(2016)Alteredplasmalevelsofchemokinesinautismandtheirassociationwithsocialbehaviors.PsychiatryResearch

　　2.Wu,RR,Zhang,FY,Gao,KM,Ou,JJ,Shao,P,Jin,H,Guo,WB,Chan,PKandZhao,JP.(2016)Metformintreatmentofantipsychotic-induceddyslipidemia:ananalysisoftworandomized,placebo-controlledtrials.MolPsychiatry.21,1537–1544.

　　3.Hu,M.,Li,J.,Eyler,L.,Guo,X.,Wei,Q.,Tang,J.,Liu,F.,He,Z.,Li,L.,Jin,H.,Liu,Z.,Wang,J.,Chen,H.andZhao,J.(2013).Decreasedleftmiddletemporalgyrusvolumeinantipsychoticdrug-naive,first-episodeschizophreniapatientsandtheirhealthyunaffectedsiblings.SchizophrRes144:37-42.

　　4.Ou,J.J.,Xu,Y.,Chen,H.H.,Fan,X.,Gao,K.,Wang,J.,Guo,X.F.,Wu,R.R.andZhao,J.P.(2013).Comparisonofmetaboliceffectsofziprasidoneversusolanzapinetreatmentinpatientswithfirst-episodeschizophrenia.Psychopharmacology(Berl)225:627-35.

　　5.Guo,W.,Liu,F.,Liu,Z.,Gao,K.,Xiao,C.,Chen,H.andZhao,J.(2012).Rightlateralizedwhitematterabnormalitiesinfirst-episode,drug-naiveparanoidschizophrenia.NeurosciLett531:5-9.

　　6.Fang,M.,Chen,H.,Li,L.H.,Wu,R.,Li,Y.,Liu,L.,Ye,M.,Huang,J.,Zhu,S.,Wang,G.,Zhang,Q.,Zheng,H.,Zhang,L.,Wang,B.,Zhou,J.andZhao,J.P.(2012).Comparisonofrisperidoneoralsolutionandintramuscularhaloperidolwiththelattershiftingtooraltherapyforthetreatmentofacuteagitationinpatientswithschizophrenia.IntClinPsychopharmacol27:107-13.

　　7.Li,Y.M.,Zhao,J.P.,Ou,J.J.andWu,R.R.(2012).Efficacyandtolerabilityofziprasidonevs.olanzapineinnaivefirst-episodeschizophrenia:a6-week,randomized,open-label,flexible-dosestudy.Pharmacopsychiatry45:177-81.

　　8.Wei,Q.,Kang,Z.,Diao,F.,Shan,B.,Li,L.,Zheng,L.,Guo,X.,Liu,C.,Zhang,J.andZhao,J.(2012).AssociationoftheZNF804Agenepolymorphismrs1344706withwhitematterdensitychangesinChineseschizophrenia.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry36:122-7.

　　9.Wu,R.R.,Jin,H.,Gao,K.,Twamley,E.W.,Ou,J.J.,Shao,P.,Wang,J.,Guo,X.F.,Davis,J.M.,Chan,P.K.andZhao,J.P.(2012).Metforminfortreatmentofantipsychotic-inducedamenorrheaandweightgaininwomenwithfirst-episodeschizophrenia:adouble-blind,randomized,placebo-controlledstudy.AmJPsychiatry169:813-21.

　　10.Hu,M.,Chen,J.,Li,L.,Zheng,Y.,Wang,J.,Guo,X.,Wu,R.andZhao,J.(2011).SemanticfluencyandexecutivefunctionsascandidateendophenotypesfortheearlydiagnosisofschizophreniainHanChinese.NeurosciLett502:173-7.

　　11.Guo,X.,Zhai,J.,Wei,Q.,Twamley,E.W.,Jin,H.,Fang,M.,Hu,M.andZhao,J.(2011).Neurocognitiveeffectsoffirst-andsecond-generationantipsychoticdrugsinearly-stageschizophrenia:anaturalistic12-monthfollow-upstudy.NeurosciLett503:141-6.

　　12.Guo,X.,Zhai,J.,Liu,Z.,Fang,M.,Wang,B.,Wang,C.,Hu,B.,Sun,X.,Lv,L.,Lu,Z.,Ma,C.,He,X.,Guo,T.,Xie,S.,Wu,R.,Xue,Z.,Chen,J.,Twamley,E.W.,Jin,H.andZhao,J.(2010).Effectofantipsychoticmedicationalonevscombinedwithpsychosocialinterventiononoutcomesofearly-stageschizophrenia:Arandomized,1-yearstudy.ArchGenPsychiatry67:895-904.

　　13.Song,X.Q.,Lv,L.X.,Li,W.Q.,Hao,Y.H.andZhao,J.P.(2009).Theinteractionofnuclearfactor-kappaBandcytokinesisassociatedwithschizophrenia.BiolPsychiatry65:481-8.

　　14.Liu,Y.,Chen,J.,Song,T.,Hu,C.,Tang,Y.,Zhang,X.andZhao,J.(2009).ContributionofK+-Cl-cotransporter2inMK-801-inducedimpairmentoflongtermpotentiation.BehavBrainRes201:300-4.

　　15.Wu,R.R.,Zhao,J.P.,Guo,X.F.,He,Y.Q.,Fang,M.S.,Guo,W.B.,Chen,J.D.andLi,L.H.(2008).Metforminadditionattenuatesolanzapine-inducedweightgainindrug-naivefirst-episodeschizophreniapatients:adouble-blind,placebo-controlledstudy.AmJPsychiatry165:352-8.

　　16.Wu,R.R.,Zhao,J.P.,Jin,H.,Shao,P.,Fang,M.S.,Guo,X.F.,He,Y.Q.,Liu,Y.J.,Chen,J.D.andLi,L.H.(2008).Lifestyleinterventionandmetforminfortreatmentofantipsychotic-inducedweightgain:arandomizedcontrolledtrial.JAMA299:185-93.

　　文献索引

　　R-RWu,J-PZhao,et.al.,Metformintreatmentofantipsychotic-induceddyslipidemia:ananalysisoftworandomized,placebo-controlledtrials.MolecularPsychiatry(2016)21,1537–1544;doi:10.1038/mp.2015.221

　　《分子精神病学》（MolecularPsychiatry）为世界著名的学术期刊《自然》杂志的子刊。其重点是临床前和临床研究，内容涵盖细胞、分子、综合、临床、成像和精神药理学水平等方面。IF:13.314，ISSN:1359-4184