中国心房颤动患者卒中防治指导规范

　　一、前言

　　心房颤动（房颤）导致的卒中及体循环栓塞事件，常可危及生命并严重影响患者的生存质量。预防房颤相关卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。其预防及治疗方式与脑动脉粥样硬化所致卒中不同，抗凝治疗是预防和减少房颤所致卒中的有效手段，然而在我国大多数房颤患者未进行抗凝治疗，而接受抗血小板治疗的比率较高。

　　进一歩增强对房颤及其并发症危害性的认识、加强血栓栓塞并发症（特别是卒中）的预防对于改善预后、减轻与之相关的社会经济和家庭负担具有重要意义。为更好指导临床做好房颤患者卒中防治，在国家卫计生委脑卒中防治工程委员会的组织下特制订此规范。

　　二、房颤与卒中的流行病学

　　房颤是最常见的心律失常之，在人群中的发病率约为1%-2%。根据2004年所发表的数据，我国30岁至85岁居民房颤患病率为0.77%，葬中80岁以上人群患病率达30%以上。

　　非瓣膜病房颤占房颤患者的绝大多数。在瓣膜病中，二尖瓣狭窄患者房颤的患病率最高，约占40%。其次为二尖瓣关闭不全，三尖瓣病变和主动脉瓣病变。在发展中国家，房颤合并瓣膜性今脏病仍较为常见。

　　血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因，而卒中则是最为常见的表现类型。在非瓣膜性房颤患者中，缺血性卒中的年发生率约5%，是无房颤患者的2-7倍。瓣膜病性房颤卒中发生率是无房颤患者的17倍。并且随着年龄的增长，这种风险进一步增高。

　　发生卒中的风险在不同的房颤的类型（阵发性、持续性、永久性房颤）是类似的。房颤所致卒中占所有卒中的20%。在不明原因的卒中患者中应注意心电监测以明确有否房颤。房颤相关卒中与非房颤相关的卒中相比：症状更严重，常为致死性卒中；更容易复发，死亡率2倍于非房颤相关的卒中，医疗费用1.5倍于非房颤相关卒中。

　　虽然已有确凿研究证据表明，血栓栓塞事件风险髙的房颤患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善患者预后，但我国大多数房颤患者并未应用抗凝治疗。即使应用华法林的患者中，多数未系统监测国际标准化比值（INR），或INR保持在无效的低水平（<2.0）。

　　导致这一现状的原因是多方面的，其中临床医生对于血栓栓塞性并发症危害性认识不足以及对传统抗凝药物华法林致出血风险增加过度担忧可能是其主要原因。实际上，严格遵照相关指南、正确掌握适应证、动态评估栓塞及出血风险、严密监测凝血功能，房颤患者抗凝治疗的获益远超过其风险。

　　三、房颤患者卒中风险评估与抗凝策略

　　合理的抗凝治疗是预防房颤患者卒中的有效措施，但同时亦将增加出血风险。因此，在确定患者是否适于抗凝治疗前应评估其获益与风险，只有预防栓塞事件的获益明显超过出血的风险时方可启动抗凝治疗。

　　房颤患者发生缺血性卒中的风险与其临床特征密切相关，根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确的抗凝策略的基础。

　　1.房颤患者卒中风险评估与抗凝策略

　　1.1非瓣膜病房颤卒中的风险评估与抗凝策略

　　目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具，其计分方法如表1所示。随着CHADS2评分的增高，房颤患者发生缺血性卒中的风险逐渐增髙。若无禁忌证，所有CHADS2评分≥2分，具有中-高度卒中风险患者，应进行长期口服抗凝药治疗。

　　若房颤患者CHADS2评分为1分，优先考虑抗凝治疗，也可应用阿司匹林（每次100mg-300mg，每日一次）治疗。CHADS2评分为0分时一般无需抗栓治疗。但在部分低危患者，如果接受抗凝治疗，仍能获益。这部分患者约占非瓣膜病房颤患者的40%，为能识别出真正的低患者，有条件时可使用CHA2DS2-VASC评分系统进—步评估。

　　我国房颤卒中高危患者（CHADS2≥2分）口服抗凝药的比例仅为10%左右，远低于欧、美国家（50%-60%）。即使接受华法林抗凝治疗，抗凝达标率（INK2.0-3.0）也低，大多维持INR2.0。我国现阶段的房颤抗凝治疗率远远不足，亟待改善。

　　1.2瓣膜性心脏病合并房颤的卒中风险评估与抗凝策略

　　瓣膜心脏病性房颤定义为风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣或生物瓣置换术后、或二尖瓣修复合并的房颤。瓣膜心脏病性房颤为栓塞的主要危险因素，具有明确抗凝指证。

　　2.出血风险评估与抗凝策略

　　抗凝治疗可增加出血风险，但如很好地控制INR，仔细调整华发林剂量，控制其他出血危险因素如高血压等现代治疗情况下，颅内出血的发生率0.1%-0.6%，比既往有明显降低。在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险动态评估，确定相应的治疗方案。目前有多种评估方法应用于临床，其中HA-BLED评分系统被认为是最为简便可靠的方案（表3)。评分为0-2分者属于出血低风险患者，评分3分出血风险增高。

　　出血风险增高者亦常伴栓塞事件风险增高，若患者具备抗凝治疗适应证（CHADS2评≥2分），但HAS-BLED评分增高时，需对其进行更为审慎的获益风险评估，纠正增加出血风险的可逆性因素，严密监测，制定适宜的抗凝治疗方案。这些患者接受抗凝治疗仍能净获益，因而不应将HAS-BLED评分增髙视为抗凝治疗的禁忌证。

　　在非瓣膜病房颤，70%的卒中后果严重，或为致命性，或具有严重的致残性。在抗凝所致大出血并发症中，除颅内出血外，大多数并不具有致命性。对具有一定出血风险而缺血性卒中风险较高的患者，应严密监测下进行抗凝治疗，以减少出血并发症，对出血风险高而卒中风险较低的患者，应十分慎重选择抗栓治疗的方式和强度，并应考虑患者的意愿。

　　四、华法林抗凝治疗

　　华法林是房颤卒中预防及治疗的有效药物。华法林在瓣膜病性房颤中已经成为标准治疗。非瓣膜病房颤患者卒中及血栓栓塞一级、二级预防荟萃分析显示，华法林与安慰剂对照相比可使卒中的相对危险度降低64%，缺血性卒中相对危险度降低67%。每年所有卒中的绝对风险降低2.7%。全因死亡率显著降低26%。大样本的队列研究显示：在出血高风险的人群中应用华法林，平衡缺血性卒中与颅内出血后的净效益更大。

　　1.华法林的药代动力学特点

　　华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度100%。口服给药后90分钟达血药浓度峰值，半衰期36h-42h。吸收后与血浆蛋白结合率达98%-99%。主要由肺、肝、脾和肾中储积。经肝脏细胞色素P450系统代谢，代谢产物由肾脏排泄。华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、饮食、各种疾病状态）的影响。

　　主要遗传因素包括：

　　（1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450（CYP2C9）和维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORCl）某些位点的多态性影响了华法林的代谢清除和维持量，可导致对华法林的需求量减少，增加出血风险。

　　国内外已经将测定华法林剂量有关的基因突变商品化，主要是用于检测CYP2C9和VKORC1的基因多态性。基因多态性可解释30%-60%的华法林个体差异。但目前尚不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测以决定剂量。如有条件，基因型测定将有助于指导华法林剂量的调整。

　　（2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的患者需要高出平均剂量5-20倍才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。

　　（3）凝血因子的基因突变。

　　环境因素的影响：药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。服用华法林的患者在加用或停用影响华法林吸收、代谢和清除的药物均会影响华法林的药效。

　　明显增强华法林抗凝作用的药物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及横胺甲氧嘧啶等抑制华法林S型异构代谢，胺碘酮是华法林R型和S型两种异构体代谢清除的强抑制剂，胺碘酮与华法林同时应用的机会较多，应引起注意。

　　轻度增强华法林抗凝作用的药物：西咪替丁和奥美拉唑等抑制华法林R型异构体的清除，轻度增强华法林对的作用。

　　减弱华法林抗凝作用的药物：巴比妥、利血平、卡马西平等，增强肝脏对华法林的清除，减弱华法林的抗凝作用。

　　增加出血风险的药物：与非甾体抗炎类药物、某些抗生素、抗血小板药物同时服用，增加出血风险。

　　长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的凝血酶原时间不产生影响。饮食中摄入的维生素K是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素K摄入量，发生明显变化时应该加强监测，注意调整华法林剂量。研究发现部分中药对华法林的抗凝作用也有影响，但这方面的研究较为有限。

　　疾病可以影响华法林作用：肝功能异常、长期腹泻或呕吐、缺氧状态、化疗、发热和甲状腺功能尤进等影响凝血因子合成或代谢，增强华法林的抗凝作用。慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。华法林的清除率随年龄增长而呈现下降的趋势，对于老年患者可能会出现药效增强现象。

　　了解以上药物、食物与疾病对华法林的影响固然重要，但更重要的是患者在合并用药、饮食或疾病变化时，及时监测INR并调整剂量。