精神分裂症早期预防与干预策略

　　导读

　　精神分裂症是当今影响人类健康的最严重疾病之一，其症状和体征复杂多样，通常分为阳性、阴性、认知、情感和运动等多个症状。其发展包括临床前期、前驱期及精神疾病期。临床前期的症状主要包括早期出现的轻微的、非特异性的认知功能障碍，包括注意力、记忆力、语言能力和知识储备等缺乏，也包括神经运动功能、组织能力和社交能力等方面的障碍。前驱期症状一般以轻微的阳性症状、认知、感觉、知觉症状，以及抑郁、焦虑等非特异性症状为主，症状几乎都是从青春期开始，并可持续1～5年。精神疾病期以相对特异的症状为主，一般是明显的幻觉、妄想、思维障碍或意志行为障碍。然而，这些分期大多来自回顾性研究，并没有明确的界定意义。而且，这些症状在不同个体以及同一个体不同时期的表达形式并不相同。精神分裂症导致个人、家庭和社会沉重的负担，患者寿命相比一般人群也短(平均缩短15～20年)，所以早期评估和干预异常艰难却又十分重要。

　　一、早期预防

　　早在1964年，卡普兰曾提出精神分裂症的三级预防方案。

　　初级预防针对所有健康个体，以减少新发病例为目的。

　　二级预防和早期干预应用于识别和治疗患者疾病的早期迹象，即发病前的和有前驱症状阶段，目的是阻碍疾病的进展。

　　三级预防是指采取措施防止受疾病影响的个体丧失能力，减少复发、疾病所致的社会和法律问题和相关自杀率。精神分裂症早期预防和干预具有积极的意义。

　　1.1普遍性预防

　　尽管尚未明确哪些风险因素应该纳入精神分裂症的普遍性预防范畴，但报道显示，某些危险因素可增加精神分裂症发病的可能性，并得到普遍公认。这些风险因素包括生物学指标、易感基因或神经心理异常。挪威和丹麦进行的一项研究证实，通过学校、全科医生、大众传媒向大众普及识别精神病症状和体征的知识，能缩短未经治疗精神病持续时间(DUP)(即从发病到治疗所需的时间)。

　　其他普遍性预防的实例包括指导育龄期妇女做好产前护理，减少产前和产后的危险因素等；以及改进公众卫生措施，减少违禁药物的使用等。最近，饮食的作用受到越来越多的重视，例如多不饱和脂肪酸及维生素D在预防精神分裂症进展中的作用引起关注。

　　1.2选择性预防

　　也称作有针对性预防，即针对精神分裂症的发病危险因素，这些危险因素(环境和基因因素)都是经逐一筛查获得。有报道，多个环境因素与精神分裂症的发病危险增加有关，包括产前感染或营养不良、围产期并发症、冬天出生、缺乏家庭环境的有效保护、儿童时期经历身体和性虐待、生活环境的城市化程度、吸食大麻、失业、婚姻状况以及迁移等。遗传因素和基因-环境交互作用与精神分裂症的发病的相关度可能为80%。

　　研究表明，家庭成员患有精神分裂症会导致家族中该病的患病率显著上升，如Keshavan等报道，与正常父母的孩子相比，父母患有精神分裂症的子代在童年后期与青春期精神行为异常的发生率有所增加。但尚缺乏足够的证据支持基因变异与精神分裂症的发病确切相关，所以其所具有的诊断意义尚不明确。

　　1.3指向性预防

　　指向性预防的关键问题在于如何早期识别精神疾病的特征性症状及体征。精神分裂症早期症状包括轻微的阳性症状、阴性症状、认知障碍与运动障碍，某些学者称之为“超高危期(UHR)”。由于许多高危个体最终并没有发展为精神分裂症，第五版精神疾病诊断和统计手册(DSM-5)提出“轻微精神病综合征(APS)”来描述这个概念。然而，DMS-5认为，现有的数据不足以建立充分可靠的、足以应用于临床的评估APS标准。因此，需进一步研究明确APS这一概念。

　　如上所述，UHR并无特异性症状，因此很难预先识别，对该阶段的认识主要通过对精神分裂症患者的回顾性研究获得。研究表明，运用UHR可识别易患精神分裂症的人群。不接受抗精神病药物治疗的UHR受试者人群，1年内发展为精神分裂症临界状态者超过三分之一；随访10年时，发展为精神分裂症的比例接近70%。也有研究表明，UHR人群中以阴性症状与认知障碍为主的个体发展为精神分裂症的概率更高，这些特点有益于UHR的早期识别。

　　回顾性研究发现，三种预防干预措施中，成本效益最佳的是指向性预防。这种方法更为有效且更符合伦理规范，总体不良反应更小。因此，临床大部分的预防措施集中于有前驱症状的个体。对存在精神分裂症及相关前驱症状的个体而言，干预措施可适当减弱和延迟。早期干预现已应用于存在精神病前兆或前驱症状的个体的指向性预防，针对确诊精神疾病患者的、改善预后的治疗措施，以及对未接受治疗的患病个体的识别这三方面。

　　二、早期干预的研究进展

　　早期干预有助于降低与精神分裂症相关的发病率和致残率。然而，由于缺乏有效的早期识别方法，精神分裂症的诊断通常是患者出现特异的精神症状后才能确定。这无异延长了DUP，而较长的DUP代表着相对较差的治疗结果。另一方面抑郁症和自杀风险也增加，可能增加药物滥用和违法行为，提高治疗的费用。

　　多项针对UHR的早期干预研究先后报道。澳大利亚墨尔本大学建立的早期精神病预防干预中心(EPPIC)进行的个人评估和危机评估服务(PACE)是世界上首项基于精神分裂症早期评估、治疗干预的研究。研究针对UHR人群进行PACE评估，即针对处于精神病高危状态的人群开展评定和干预。制定了第一个用于评估UHR的工具，即危险心理状态综合评估(CAARMS)。研究纳入1996—2000年59例符合UHR标准的患者，将其分为两组，其中一组服用低剂量利培酮合并认知行为治疗(特殊干预组)，另一组作为对照组，仅做一些必要的基本干预。均干预并观察6个月，停止干预后继续随访6个月。

　　结果发现，特殊干预组发展为精神病的比例较对照组小(分别为5.7%和9.7%，P<0.05)。但观察后期(治疗12个月后及治疗后3～4年随访期间)组间差异统计学评价为不显著。但对这些资料的前瞻性分析发现，与对照组相比，完成特殊干预组治疗的受试者进展为精神病的比例较低。该干预效果的显著性，以及是否为利培酮引起，或是认知行为治疗结果，或者是两者的相互作用，尚不清楚。尽管该研究缺乏盲法的科学依据，但至少显示药物治疗可延缓甚至避免发展为精神分裂症的可能性。

　　基于PACE，北美多中心合作通过对危险因素的确定、管理和教育对精神分裂症进行早期干预(PRIME)，这也是第一项研究早期干预措施的随机双盲安慰剂对照临床研究。该研究在美国和加拿大随机抽取了60例有前驱症状和寻求治疗的门诊患者，随机分入治疗组(奥氮平，n=31)或安慰剂组(n=29)，进行为期1年的治疗，随后随访1年。1年后发现治疗期间转换成精神疾病者，奥氮平组为16.1%，安慰剂组为37.9%。尽管这个差异组间比较没有统计学意义(或许与研究的样本量太小有关)，但至少表明奥氮平可能会减少或延迟转换为精神疾病的可能性。该试验的横向资料发现，奥氮平组与安慰剂组比较在精神症状方面有改善，治疗8周后效果显著(P<0.05)。但此时，奥氮平组体重增加明显，两组平均体重增加为4.0和0.3kg(P<0.05)。

　　类似的研究也开发了多种早期识别和评价工具，包括波恩基本症状评估量表(BSABS)、精神分裂症预测工具成人版(SP-A)、早期识别问卷(ERIraos)和巴塞尔早期检查清单(BED)，诸多工具各有特点，能识别症状也能评估疾病转化，这里不做一一介绍。

　　有些证据支持调整饮食结构可早期干预精神分裂症。2004—2007年间进行的一项随机、双盲研究，UHR患者分为治疗组(n=41，长链ω-3多不饱和脂肪酸)及安慰剂组(n=40)。1年后分析显示，治疗组进展为精神障碍者较少(4.9%)，与安慰剂组(27.5%)比较差异显著。同时，长链ω-3多不饱和脂肪酸也可显著减少患者阳性、阴性症状和一般症状。

　　精神分裂症早期社会心理干预的研究主要集中于认知行为治疗(CBT)。Morrison等将74例UHR患者分为CBT组和对照组，进行了为期3年的干预，结果表明，CBT组的精神病性症状明显改善。多项类似的研究也表明，认知治疗或CBT作为早期干预手段可显著减少UHR人群向精神疾病的转化。

　　三、总结

　　精神分裂症仍然不是一种可预防的疾病。然而，通过实现针对UHR人群的预防干预措施，努力减少可预防的危险因素，可能会降低其发病率。不幸的是，目前的研究数据还不足以提供有关如何可靠地识别风险的方法。目前的建议倾向于使用个体化的干预方法，同时考虑风险-效益比。具体问题，具体分析。只有少数的UHR患者最终转换为精神分裂症。尽管一系列干预措施有效地降低过渡到精神分裂症的发病率，但缺乏大型研究和长期随访。有幸的是，DSM-5所提出的APS可能会提供给研究者进行更多研究和识别更可靠的预防干预措施的机会。