抑郁症不明原因疼痛，怎么办

　　不明原因的疼痛症状（UPPS）在各型抑郁障碍患者中很常见，尤其是在重性抑郁障碍（MDD）中，对转归具有消极影响。

　　大量证据表明，UPPS的病理生理学机制复杂，脑网络功能异常、5-HT降低、NE通路异常、促炎细胞因子及P物质异常等共同发挥影响。

　　何种抗抑郁药对MDD及UPPS更为有效，目前尚存争议，仍需进一步开展随机对照研究。

　　疼痛是一种多维体验，不仅包含感觉部分，也涉及情绪、认知及行为方面；欧洲成年人口中慢性疼痛的患病率约为20%。抑郁症（MDD）是全球最为常见的精神障碍之一，跨国研究显示MDD终身患病率约为10%。许多慢性疼痛无法用特定器官病理学解释，如纤维肌痛、紧张性头痛，MDD患者的UPPS也是其中之一。

　　一项4月5日在线发表于《CNSDrugs》的研究中，JanJaracz等针对MDD患者UPPS的病理生理学、管理等进行了系统回顾。以下为内容要点：

　　危险因素

　　多项研究已证实，各类抑郁障碍患者疼痛症状的发生率很高。5个欧洲国家展开的横断面电话调查（n=18980）显示，43.4%MDD患者至少存在一种慢性疼痛症状，为正常人群的4倍。针对1957年到2003年14项研究的回顾分析表明，抑郁障碍患者中疼痛症状的平均患病率为65%。著名的抑郁症序贯治疗研究（STAR*D）数据称，美国抑郁症门诊患者有77%符合疼痛诊断标准。以上研究中，抑郁合并疼痛的危险因素包括：

　　①女性；

　　②教育程度较低；

　　③失业；

　　④年龄较大。

　　此外，基线疼痛严重度与抑郁症临床特征之间的关联已被确认，抑郁症的某些症状，如快感缺乏、睡眠问题、焦虑症状等均与疼痛症状的严重程度相关。已确认的疼痛强度较高的危险因素包括：

　　①基线抑郁症状较严重；

　　②当前合并躯体疾病数量较多；

　　③体重指数（BMI）较高；

　　④非疼痛躯体症状较严重。

　　MDD疼痛症状的特点

　　抑郁症中的疼痛既有可能是共病躯体疾病的症状，也可能是抑郁发作时伴随的不明原因的UPPS。约有42.8%抑郁患者的疼痛无法用躯体疾病解释。FINDER研究显示，伴中度/重度疼痛的抑郁症患者中有51.1%患有慢性躯体疾病，其中又有1/3为疼痛性疾病。

　　因此，抑郁症中的疼痛需鉴别诊断，分而治之。抑郁症患者疼痛的部位常见于：四肢、关节、背痛、颈部、头部，通常为多个部位同时存在（平均3.7个部位）。

　　STAR*D研究及其他研究均表明，抑郁患者的疼痛通常为慢性。HeerD等的研究表明，尽管疼痛与抑郁及焦虑之间关系密切，但并不因抑郁症状的缓解而缓解。一项纵向研究中，经6个月抗抑郁药物治疗后，中度/重度疼痛在抑郁症患者中的比例从56.3%降至32.5%，虽有降低但仍高于普通人群。荷兰抑郁症及焦虑症研究（NESDA）结果也表明，抑郁及焦虑的症状变化与疼痛变化是同步的，但即使抑郁症状缓解，疼痛评分仍显著高于健康对照。

　　疼痛可掩盖抑郁症中的情绪症状，导致延误诊断及治疗。存在疼痛等躯体症状的患者比仅有精神症状的患者MDD正确诊断率低22%。Fishbain等的研究结果表明，UPPS的存在与治疗应答之间存在关联，基线疼痛越严重则抗抑郁药治疗应答及缓解率越低。抑郁缓解后仍存在疼痛与阈下抑郁症状更高的发生率相关，且为抑郁复发的有力预测因素；有趣的是，其他的慢性疾病（如心血管、呼吸、内分泌系统疾病）却并非与复发高风险相关。

　　此外，证据表明严重慢性疼痛与自杀观念、自杀未遂存在关联性。一项韩国研究结果表明，存在UPPS的MDD患者存在自杀观念比例显著高于无疼痛的患者。Gameroff及Olson估计，存在中度以上疼痛的MDD患者的医疗花费是较少或没有疼痛的患者的2.33倍。

　　病理生理学机制

　　抑郁症与疼痛的共存提示出它们可能“共享”某个相同的病理生理学机制，已提出的机制涉及脑网络、细胞因子、P物质、神经递质、心理因素等。以下主要探讨神经递质在其中所扮演的角色。

　　重性抑郁障碍发生的生化学机制为中脑中缝核释放的5-HT不足及蓝斑核释放NE不足。5-HT及NE水平下降，影响了延髓头端腹内侧区（RVM）及中脑导水管周围灰质（PAG）对疼痛的调节作用，因而抑郁症中的5-HT能及NA通路故障可导致躯体疼痛症状。抗抑郁药即是通过增强5-HT和/或NA神经传递，改善情绪、认知及躯体症状。

　　有两个相互连接的解剖结构被认为在抑制疼痛中起到关键作用：

　　①PAG，与杏仁核、下丘脑及前额叶皮质有广泛的纤维联系。

　　②RVM，接收丘脑、蓝斑NE神经元的信号。

　　证据表明RVM的投射下调可导致脊髓背角5-HT释放增加，同时发现RVM包含有利于疼痛传递的“开细胞”及抑制疼痛感知的“关细胞”。

　　此外，动物模型、人类临床及实验数据均表明，刺激PAG及RVM可引起脑脊液中的NE升高，从而达到镇痛作用。

　　治疗

　　药物治疗

　　Wise等提出，在管理存在UPPS的抑郁症患者时：

　　▲首先，应进行全面查体及实验室检查，以确定疼痛的严重程度，排除躯体原因；

　　▲第二，告知患者UPPS为MDD常见的躯体症状，对抗抑郁药物通常应答良好，减轻患者的心理负担。

　　20世纪60年代时，三环类抗抑郁药（TCAs）同时被用于治疗疼痛。90年代起，新型抗抑郁药SSRIs及SNRIs出现，最初应用于MDD治疗，随后也被应用于疼痛综合征的治疗。近期两项荟萃分析证实，SNRI类对神经病理性疼痛的疗效与三环类抗抑郁药相当，加巴喷丁及普瑞巴林也逐渐成为该类疾病的一线用药。

　　大量临床研究及荟萃分析显示，阿米替林及SNRI类药在减轻纤维肌痛等疼痛症状方面疗效显著。此外，两项随机双盲试验表明，氟西汀及西酞普兰合用对躯体疼痛症状有缓解作用。GENDEP研究结果表明，5-HT能及NE能抗抑郁药在抑郁患者的UPPS治疗上疗效相当。总体来说，目前证据尚不足以判定，SNRIs治疗抑郁症疼痛症状较SSRIs更为有效。

　　然而，对于那些对SSRIs应答不佳的患者，及时换用其他抗抑郁药是合理的。一项针对抗抑郁治疗应答不佳或部分应答的MDD患者的研究结果显示，换用度洛西汀后，疼痛症状显著改善。另外一项研究中，患者首先接受艾司西酞普兰治疗，4周后应答不佳换用度洛西汀的患者比8周后换药的患者疼痛缓解更迅速、功能改善更明显。

　　针对疼痛严重度改善与抑郁症状缓解之间的关系，存在以下两种假设：

　　①疼痛的缓解继发于抑郁核心症状的缓解；

　　②抗抑郁药的镇痛作用独立于对其他症状的作用，直接作用于疼痛。

　　Mallinckrodt等的研究指出，抗抑郁治疗中约30-70%的疼痛缓解独立于情绪症状的缓解。与之类似，Fava等的研究也表明，50.6%疼痛严重度的改善是独立于抑郁症状而缓解的。抗抑郁药发挥镇痛作用既有直接作用于疼痛的部分，也有通过缓解抑郁症状而减轻疼痛的作用。

　　心理治疗

　　认知技能，包括专注力及定向力训练均可帮助减轻疼痛。大量证据表明，心理治疗方法，如认知行为疗法对于慢性疼痛及抑郁均可发挥作用。

　　启示

　　相比无UPPS的患者，存在UPPS的抑郁症患者药物治疗应答更差，病程更长，功能受损更严重。某些临床特征很可能与特定遗传因素、分子及神经功能异常有关，因此，进一步对于MDD及UPPS患者的相关基因（如白细胞介素、5羟色胺受体/转运体基因多态性）、分子（如细胞因子、P物质）、神经系统的研究势在必行，有助于未来寻找到更加有效的治疗方法。

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