索拉非尼开启甲状腺癌靶向治疗新时代

甲状腺癌尤其是分化型甲状腺癌（DTC）的发病率正逐年升高，外科手术、术后放射性碘治疗（RAI）以及TSH抑制治疗是DTC的主要治疗策略，但部分患者最终可能发展为RAI难治性DTC。凭借国际多中心III期DECISION研究的充分证据，口服多激酶抑制剂索拉非尼于近期获得国家食品药品管理总局（CFDA）批准用于RAI难治性DTC的治疗。

「发病率攀升」是不可否认的事实

王家东教授首先指出，虽然有声音称甲状腺癌发病率「虚高」，但甲状腺癌在全球和中国的发病率确实在不断攀升，其中大部分为DTC。体检、超声筛查的普及只是「发现」了已经发生的癌，并不是导致发病率升高的原因。

以上海为例，对上海市恶性肿瘤登记系统的数据分析显示，甲状腺癌在上海的增长趋势与全球以及部分发达国家的情况相似，1981～2010年上海市市区居民男女性甲状腺癌标化发病率平均每年分别上升7.71%和7.05%。

但得益于甲状腺筛查的普及和治疗技术的进步，甲状腺癌的总体生存率并未因发病率增高而恶化，王教授说，「国内外的统计数据，甲状腺癌的10年生存率大概在90%以上，我们自己的数据，10年生存率大概也在90%以上。」

「规范化手术」是外科最大的进展

王教授告诉丁香园，对于以DTC为主的甲状腺癌，主张采用综合治疗的模式，主要方法包括外科手术、术后放射性核素治疗和术后内分泌治疗。外科手术毫无疑问是DTC治疗的首选。

王教授介绍，甲状腺外科越来越强调规范化。过去，我国甲状腺癌手术术式五花八门，不同地区、不同医院、甚至一家中心的不同医生在处理类似手术时都各有差别。随着近年来学会致力于规范化培训的开展，医生素质逐步提高，王教授指出，「甲状腺癌手术越来越规范，这是近年来甲状腺外科最大的进展。」

第二个方面的进展是先进技术的应用。神经探测仪的应用使术中喉返神经损伤大大减少，纳米碳则为更彻底地清扫淋巴结和更好地保护甲状旁腺提供了引导、帮助；腔镜手术正在普及，也有中心正在探索机器人手术的应用，但其在甲状腺癌治疗中的远期价值还有待探讨。但是，王教授强调，「外科医生不应过多追求炫技，规范化手术才是最重要、最根本的。」

术后及晚期患者的综合治疗选择

RAI以及TSH抑制治疗是DTC术后重要的治疗手段。RAI包括清甲治疗、辅助治疗和清灶治疗三方面，在探测肿瘤复发、转移，清除无法切除的转移灶以及改善生存率等方面有重要意义。王家东教授充分肯定了RAI在甲状腺癌综合治疗中的临床价值，但也指出了RAI的局限性。

由于传递到恶性肿瘤细胞的放射剂量不足，RAI对于转移性DTC的疗效有限，无法根除转移灶，约30%～35%的转移性DTC最终会发展成RAI难治性DTC，这部分患者的治疗策略是目前临床DTC诊治的难点和热点。

国际上有学者曾探索通过逆转摄碘能力、使得病灶重新恢复对碘的敏感性，但现有结果尚不能令人满意。另一个重要的探索方向是靶向治疗，其中，索拉非尼是首个临床试验获得成功并被批准用于治疗转移性DTC的靶向药物。

DECISION研究：照亮DTC靶向治疗之路

索拉非尼可同时作用于多个通路，包括：通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路直接抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成；通过抑制与新生血管生成相关的酪氨酸激酶受体（VEGFR-2,3、PDGFR-β、c-KIT等），阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而最终达到遏制肿瘤生长的目的。

DECISION研究探索了索拉非尼用于局部晚期/转移性/RAI难治性DTC患者的疗效，共在18个国家的77个中心纳入417例患者，并随机分入索拉非尼组及安慰剂组，主要研究终点为无进展生存期（PFS），安慰剂组患者在疾病进展时可交叉进入索拉非尼组。

结果显示，索拉非尼显著延长RAI难治性DTC患者的PFS，相比于安慰剂降低41%的疾病进展或死亡风险。这一成果使得索拉非尼在美国、欧洲以及中国获得了继转移性肾癌和进展期肝癌之后的第三项适应证，也成为DTC靶向治疗的重要的里程碑，为RAI难治性DTC这一尚未满足的临床需求提供了解决方案。

作为DECISION研究的中国参与单位之一，王家东教授所在中心有4例患者入选，其中1例安慰剂组患者在病情进展后揭盲并进入索拉非尼组，经治疗后病情明显好转。

索拉非尼是目前第一个也是唯一一个经CFDA批准用于RAI难治性DTC的靶向治疗药物。王家东教授说，这意味着DTC靶向治疗的时代已经到来，随着分子生物学研究的进展，相信会发现更多的新靶点和研发新的靶向药物，靶向治疗将成为DTC、尤其是RAI难治性DTC患者最具希望的治疗选择。