复发转移性分化型甲状腺癌的治疗策略

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其中甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺滤泡癌(FTC)占甲状腺癌的90%以上，由于它们在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功能，被称为分化型甲状腺癌(DTC)。DTC复发或转移是导致DTC患者死亡的重要原因，然而关于复发转移性DTC的诊治工作仍面临一些困难。

★一、DTC复发转移风险评估★

DTC大部分进展缓慢，10年生存率很高，但某些组织学亚型（PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型和FTC的广泛浸润型等）的DTC容易发生甲状腺外侵犯、血管侵袭和远处转移，复发率高、预后相对较差[1]。DTC复发和转移为其致死的主要因素。因此，在DTC的风险评估中对复发风险的评估就显得更为重要。

2015年美国甲状腺学会(ATA)指南根据新近有关复发危险因素包括肿瘤大小、淋巴结转移特征、血管侵犯程度及分子病理特征(但是，如BRAF、TERT等基因突变情况未常规纳入风险评估体系)等的研究，进行了复发风险分层[2]，如图1所示。

DTC复发转移是由多种因素所致，除了2015ATA指南提出的复发风险因素外，治疗方式也与DTC复发转移密切相关，包括手术方式采用单侧腺叶切除而不是全甲状腺切除术、肿瘤无法完全切除、诊治时间的延迟(包括手术及131I治疗)等。

★二、复发转移性DTC的多学科综合治疗★

DTC复发或转移，可能为原先治疗后仍然残留的DTC病灶，也可能是曾治愈的DTC再次出现了病情的进展。局部复发或转移可发生于甲状腺残留组织、颈部软组织和淋巴结，远处转移可发生于肺、骨、脑和骨髓等。

对于局部或远处病灶复发/持续存在、转移时，2015AHA指南[2]治疗方案优先等级(按次序)依次为：手术切除用于可能治愈患者的局部病灶；131I治疗用于放射性碘反应的病灶；体外放射治疗、其他定向治疗方法（如酒精消融、热消融等），以及甲状腺激素（TSH）抑制治疗用于病情稳定或病情进展缓慢的无症状患者；分子靶向药物的综合治疗(最好是使用FDA批准的或已参与临床试验的药物)用于明显进展的难治性患者。最终采取的治疗方案必须考虑患者的一般状态、合并疾病和既往对治疗的反应。

复发转移性DTC中，一种特殊类型为病灶不摄碘的碘难治性甲状腺癌(RAIR-DTC)，主要处置方案为手术切除、外照射治疗，部分可通过适当的干预措施提高或恢复复发转移灶摄取131I能力、分子靶向治疗以及TSH抑制治疗下随诊观察等[4]。提高或恢复复发转移灶的摄取131I能力的常见措施包括：

1)严格禁碘、使用重组人TSH及碳酸锂；

2)维甲酸：可使失分化的RAIR-DTC细胞恢复摄131I功能，其辅助131I治疗的有效率为30%-40%；

3)过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）激动剂：可通过诱导分化、促进摄碘而增加RAIR-DTC对131I治疗的敏感性，如罗格列酮。

4)司美替尼：为MAPK激酶MEK1、MEK2的抑制剂，可有效增加病灶对131I的摄取及滞留，尤其是伴有RAS基因突变的患者。

★三、DTC的分子靶向药物治疗★

1.DTC分子靶向治疗的分子机制

分子靶向治疗是根据参与肿瘤细胞的分化、凋亡、浸润、转移等生理过程的致癌位点而研制出的治疗手段，主要机制是靶向药物与致癌位点特异性地结合从而导致肿瘤细胞的死亡，而且不伤害肿瘤细胞周围正常组织细胞。目前证实的与DTC复发转移的相关的分子机制主要包括：

1)有丝分裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节蛋白激酶(MAPK/ERK)信号通路和磷脂酰肌醇-3激酶/苏氨酸丝氨酸激酶(PI3K/Akt)信号通路的异常激活，对甲状腺癌的发生、增殖及转移起到至关重要的作用[5]。如通过RET/PTC重排、RAS基因突变、BRAF基因突变可异常激活MAPK/ERK信号通路；

2)CTNNB1(β-catenin基因)突变、Wnt/β-Catenin信号通路激活[6]；

3)BRAF与TGFβ信号通路的协同作用，BRAF基因突变的细胞更易发生TGFβ诱导的上皮-间质转化，而后者是肿瘤侵犯及转移的必备条件，BRAFV600E下调NIS的表达、抑制碘摄取的作用依赖于TGFβ信号通路[7]；

4)表观遗传沉默，表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑等，阻碍基因启动子区转录从而导致基因沉默。如NIS、TSHR、pendrin、SL5A8和TTF-1等基因启动子区域甲基化使这些基因mRNA表达下调，导致甲状腺癌病灶失去摄碘能力[8]。

分子靶向治疗是近年肿瘤临床治疗研究的热点。Nikiforov等[9]的研究显示在DTC的治疗过程中，其分子靶点主要包括酪氨酸激酶受体RET蛋白和NTRK1蛋白，G蛋白H-RAS、K-RAS和N-RAS。80%的DTC的发生途径为RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK-丝裂原活化蛋白激酶（MARP）信号转导通路。

2.DTC治疗常见分子靶向治疗药物

目前小分子酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂等是DTC临床治疗中最常用的分子靶向治疗药物。

DTC的分子靶向治疗虽然起步较晚，但新发现的分子靶点越来越多，与之对应的靶向药物也进入了临床试验阶段，如索拉非尼（Sorafenib，BAY43-9006）、莫替沙尼（Motesanib，AMG706）、AZD6244（ARRY-142886）、哌立福辛（Perifosine）、伏林司他（Vorinostat）等，其发展潜力不可限量。

索拉非尼是第一个完成Ⅲ期临床研究的DTC治疗分子靶向药物。研究提示索拉非尼能显著改善患者的无进展生存期。2017年3月，CFDA批准索拉非尼可用于治疗局部复发或转移的进展性RAIR-DTC。研究显示，应用低剂量(200mg/次，每天2次)索拉非尼亦可获得疗效，且不良反应相对较轻、提高了患者的依从性并降低了医疗费用。

今年索拉非尼被列入国家医保乙类药品目录，将显著降低晚期DTC患者治疗费用，为他们带去更多治疗机会和生存希望。

3DTC分子靶向治疗的适应症和疗效评价

手术、131I以及TSH抑制治疗无效或存在治疗禁忌的进展性复发或转移性DTC患者可考虑接受分子靶向药物治疗。

如何评价DTC靶向治疗疗效呢？专家推荐使用mRECIST标准评价DTC治疗疗效，与WHO、RECIST传统评价标准相比，mRECIST标准一致性更好，且mRECIST反应与患者生存相关，能在治疗后早期准确地反映肿瘤疗效。

总结

近年来DTC发病率逐年升高，但其死亡率始终无明显变化，主要原因为致死原因为DTC复发及转移，而临床上对于复发转移性DTC的评估策略、治疗手段等问题仍存有争议。2015ATA指南推荐根据肿瘤大小、淋巴结转移特征、血管侵犯程度及分子病理特征对DTC患者的复发风险进行评估；对于复发转移性DTC患者，推荐采用手术切除、131I治疗、体外放射治疗、TSH抑制治疗、分子靶向综合治疗。

分子靶向治疗是近年来DTC治疗的研究热点。应用于复发转移性DTC的分子靶向治疗药物涵盖多激酶抑制剂、选择性激酶抑制剂等多种药物，如索拉非尼。近来具有潜在应用前景的DTC靶向药物越来越多，我们期待有更多靶向药物能用于临床实践，为复发转移性DTC患者带来福音。